一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法,即以含氟基團(tuán)的對(duì)氨基苯氰類化合物為起始原料,經(jīng)過系列反應(yīng)最終合成本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物。本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物合成方法具有操作簡(jiǎn)單,所用試劑價(jià)廉易得、合成成本相對(duì)較低、合成過程中危險(xiǎn)性降低,并且各合成步驟產(chǎn)率較高,合成時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】—種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法,屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯(dabigatrau etexilate,商品名為Pradaxa)由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā),2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市,是一種新型、非肽類、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的凝血酶抑制劑,口服經(jīng)胃腸吸收后,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群,其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。
[0003]達(dá)比加群酯的結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示,達(dá)比加群酯是繼華法林之后50年第一個(gè)上市的新類別口服抗凝血藥物,與華法林相比,達(dá)比加群酯具有可以口服、起效快、無需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等特點(diǎn),體內(nèi)、體外試驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均表明本品具有良好的療效及藥動(dòng)學(xué)特性,具有較好的臨床應(yīng)用前景。
[0004]但達(dá)比加群酯作為直接凝血?jiǎng)┠壳斑€存在如下缺陷:達(dá)比加群酯口服生物利用度較低。與其他各種抗凝藥物類似,達(dá)比加群酯用于抗凝治療過程中也不可避免會(huì)出現(xiàn)出血現(xiàn)象,尤其在高劑量使用時(shí), 出血發(fā)生率更高。
[0005]進(jìn)一步,由于氟原子具有很大的電負(fù)性,將氟原子引入到有機(jī)分子中后,往往會(huì)使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大改變。從分子的水平來看,氟原子的引入,通常會(huì)引起分子親脂性的變化,目標(biāo)結(jié)構(gòu)靜電作用的變化及對(duì)一些代謝途徑的抑制作用,提高藥物的代謝穩(wěn)定性;改善藥物的作用時(shí)間;增強(qiáng)藥效;消除活性代謝中間體,減少與蛋白的共價(jià)結(jié)合等。從生理學(xué)的水平看,含氟藥物和一般的無氟藥物相比,具有更好的生物穿透性,有更好的與目標(biāo)器官作用的選擇性,通常會(huì)使使用的劑量大大降低。
[0006]目前,達(dá)比加群存在生物利用度較低,用于抗凝治療過程中常出現(xiàn)出血現(xiàn)象,尤其在高劑量使用時(shí),出血發(fā)生率更高等的技術(shù)問題。并且其制備過程中,關(guān)鍵步驟一般使用易揮發(fā)且毒性較大的HC1,NH3等氣體,因此制備成本較高,且制備過程的危險(xiǎn)性很大,如CN200610082286.8在制備化合物3- ( {2-[(4-咪基-苯亞胺)-亞甲基]_1_亞甲基-1氫-苯并咪唑-5-羰基} - [4-氟苯]-2-亞胺)-丙酸乙酯的過程中,使用了易揮發(fā)且毒性較大的HC1,NH3等氣體,增大了制備過程的危險(xiǎn)性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的之一是為了解決上述的達(dá)比加群酯生物利用度較低,用于抗凝治療過程中出現(xiàn)的出血現(xiàn)象,尤其在高劑量使用時(shí),出血發(fā)生率更高等的技術(shù)問題而提供一種生物利用度高的含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物。
[0008]本發(fā)明的目的之二是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中含氟的達(dá)比加群酯類似物的制備過程中使用易揮發(fā)且毒性較大的HC1,NH3等氣體從而增加了達(dá)比加群酯類似物的制備成本,并且制備過程的危險(xiǎn)性增大等技術(shù)問題而提供一種安全可靠、合成過程簡(jiǎn)單、合成成本相對(duì)較低的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法。
[0009]本發(fā)明的技術(shù)方案
一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,其結(jié)構(gòu)式如圖3所示,其中Ar為C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、硝基、C1-8硫代烷基、C1-8鹵代烷基、苯基或雜環(huán)基;優(yōu)選為C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素或雜環(huán)基,其中所述的雜環(huán)基為吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、惡唑或喹啉;
R1 為 CF3-、CF3CH2-、CF3CH2O-、CF3O-、F-或 CF3CH2OOC-;
R2為C1-C2tl的烷基或含氣烷基等。
[0010]上述一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,其結(jié)構(gòu)式中更優(yōu)選為Ar為5-甲基-吡啶-2-基,Rl為-F ;R2為-CH30
[0011]上述一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法,即以環(huán)上不被取代或被取代的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10為原料,依次經(jīng)化合物I的合成、化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸的合成、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成、化合物
4即3-硝基-4-氨基苯甲酰氯的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成和化合物9的合成等9個(gè)步驟,最終得到一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物。
[0012]上述的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法,其合成過程具體包括如下步驟:
(1)、化合物I的合成
將環(huán)上不被取代或被取代的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10和丙烯酸乙酯溶于甲苯中,控制溫度為100°c下反應(yīng)6-24h得到反應(yīng)液I經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化,即得到紅褐色固體狀的化合物I ;
上述反應(yīng)中所用的環(huán)上不被取代或被取代的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10和丙烯酸乙酯按摩爾比計(jì)算,即環(huán)上不被取代或被取代的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10:丙烯酸乙酯為1:1~2優(yōu)選為1:1.8;
(2)、化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸的合成
冰浴下,向?qū)︿灞郊姿嶂锌刂频渭铀俾蕿?~4mL/min先滴加98%濃硫酸,升溫至室溫后,再控制滴加速率為2mL/min滴加體積比為1:1的98%濃硫酸與65~68%濃硝酸組成的混酸,然后于60°C下攪拌反應(yīng)4-6h,得反應(yīng)液2倒入冰塊中冷卻后,抽濾,所得的濾餅水洗至中性,粗品用水重結(jié)晶后得到淡黃色的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸;
上述所用的對(duì)溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量,按對(duì)溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為Imol:500mL:200mL的比例計(jì)算;
(3)、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
將步驟(2)所得的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中,攪拌加熱回流反應(yīng)5-8h,得到反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4~5時(shí)析出黃色固體,抽濾,所得的濾餅干燥后得到黃色固體化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸;
上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸與甲胺或乙胺的量按摩爾比計(jì)算,即化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:5~20,優(yōu)選為1:17.3 ;
(4)、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
將步驟(3)所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中,然后加入氯化亞砜和N,N- 二甲基甲酰胺(DMF),控制溫度為80~85°C下反應(yīng)3_8h得到反應(yīng)液4再控制溫度為60~65°C,壓力為0.09-0.1MPa下進(jìn)行減壓濃縮后所得黃色固體即為化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯;
上述反應(yīng)過程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和DMF的量按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:DMF為lmol:2~4L:2~5mol:0.01 ~0.05L 的比例計(jì)算,優(yōu)選為 lmol:2.1L:4.69mol:0.035L;
(5)、化合物5的合成
將步驟(1)所得的化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中,然后將步驟(4)所得的化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入其中,滴加完后控制溫度為20~25°C下攪拌反應(yīng)I~5h,得到的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取,所得的有機(jī)層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾,所得的濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09-0.1MPa下減壓濃縮、硅膠柱層析 后得黃色固體化合物5;
上述所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量,按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯為Imol: 0.5 ~2mol: 2 ~3L:1mol 的比例計(jì)算,優(yōu)選為 lmol: 1.46mol: 2.31L: Imol;
(6)、化合物6的合成
將步驟(5)所得的化合物5溶于無水乙醇中,然后加入10%Pd/C,氮?dú)庵脫Q后通入氫氣,于回流狀態(tài)下反應(yīng)3~6h得到反應(yīng)液6。過濾,濾液在溫度為40~45°C,壓力為
0.09-0.1MPa下減壓濃縮、剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化后即得油狀物即為化合物6;
上述反應(yīng)過程中所用的化合物5、10%Pd/C按質(zhì)量比計(jì)算,即化合物5:10%Pd/C為1:
0.3 ~0.5,優(yōu)選為 I:0.3 ;
(7)、化合物7的合成
冰浴下將含氟基團(tuán)的對(duì)氨基苯氰類化合物2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽,1-羥基苯并三唑溶于由四氫呋喃(THF)和N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)組成的混合液中,攪拌30min后升溫至20~25 °C,然后將
0.45mol/L的步驟(6)所得的化合物6的四氫呋喃溶液控制滴加速率為2mL/min緩慢滴加入其中,滴加完畢后控制溫度為20~25°C行反應(yīng)12h,得到反應(yīng)液7 ;
上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、THF和DMF組成的混合液和化合物6的四氫呋喃溶液的量,按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1-羥基苯并三唑:THF和DMF組成的混合溶液:化合物6為1.23mol: 1.23mol: 1.23mol:4.9L: 1.0mol 的比例計(jì)算;
上述反應(yīng)過程所用的THF和DMF組成的混合液中,按體積比計(jì)算,即THF =DMF優(yōu)選為7:
I ;
將上述所得的反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃,所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解后用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾,所得的濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09-0.1MPa下減壓濃縮,所得的濃縮物加入為其質(zhì)量10~15倍的冰乙酸,加熱回流反應(yīng)2~3h,得到的反應(yīng)液8冷卻至20~25 °C后用濃氨水調(diào)至pH為7~8,攪拌30min后用二氯甲烷萃取,所得二氯甲烷層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾,所得的濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09-0.1MPa下減壓濃縮、硅膠柱層析純化,即得黃色油狀物化合物7 ; (8)、化合物8的合成
將步驟(7)所得的化合物7溶于無水乙醇中,加入鹽酸羥胺和N,N- 二異丙基乙胺,回流反應(yīng)3~5h,得到反應(yīng)液9 ;
上述反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N,N- 二異丙基乙胺的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物7:鹽酸羥胺:N,N- 二異丙基乙胺為1:2~3:2~3,優(yōu)選為1:2:2 ;
上述所得的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇,殘余物用醋酸溶解,然后再加入甲酸胺和Pd/C,氮?dú)獗Wo(hù)下,回流反應(yīng)4~8h,得到的反應(yīng)液10過濾除掉Pd/C,所得的濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09-0.1MPa下進(jìn)行減壓濃縮,濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,即得淡黃色固體化合物8 ;
上述反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其相對(duì)于化合物7的質(zhì)量比計(jì)算,即化合物 7:甲酸胺:Pd/C 為 1:0.4 ~2:0.2 ~0.8,優(yōu)選為 1:0.4:0.2 ;
(9)、化合物9的合成
室溫下將步驟(8)所得的化合物8溶于按體積比計(jì)算即四氫呋喃:水為5:1的比例而組成的四氫呋喃和水的混合液中,加入氫氧化鈉或氫氧化鉀,然后在溫度為20~25°C,轉(zhuǎn)速為500~800r/min下控制滴加速率為1.0 mL/min將氯甲酸正己酯緩慢滴加入其中,滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20~25°C反應(yīng)I~3h,得到的反應(yīng)液11依次經(jīng)減壓濃縮,硅膠柱層析純化,即得白色固體狀的化合物9,即以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物;
上述反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1:2~5:1.2,優(yōu)選為1:2:1.2。
[0013]本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明的一種以Ar為C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、硝基、C1-8硫代烷基、C1-8鹵代烷基、苯基或雜環(huán)基所取代,并在其基礎(chǔ)上進(jìn)行含氟基團(tuán)修飾的達(dá)比加群酯化合物,由于具有與達(dá)比加群酯類似的結(jié)構(gòu),因此能夠有效的與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合,是一種直接凝血酶抑制劑類化合物。
[0014]進(jìn)一步,本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯化合物,由于含氟基團(tuán)的加入,使得修飾后的化合物分子的脂溶性得到增加,藥物代謝速率降低,因此可以解決達(dá)比加群酯生物利用度較低,用于抗凝治療過程中不可避免會(huì)出現(xiàn)出血現(xiàn)象,尤其在高劑量使用時(shí),出血發(fā)生率更高的技術(shù)問題。
[0015]進(jìn)一步,本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯化合物的合成方法中,特別是其中步驟8中的化合物8的合成使用了固體的鹽酸羥胺以及液體的N,N- 二異丙基乙胺或三乙胺等代替了現(xiàn)有技術(shù)中的HC1,NH3氣體,從而降低了反應(yīng)的難度以及危險(xiǎn)性。因此本發(fā)明的合成方法具有操作簡(jiǎn)單,所用試劑價(jià)廉易得、合成成本相對(duì)較低,合成過程中危險(xiǎn)性降低,并且各合成步驟產(chǎn)率較高,合成時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)?!緦@綀D】
【附圖說明】
[0016]圖1、達(dá)比加群的結(jié)構(gòu)示意圖;
圖2、達(dá)比加群酯的結(jié)構(gòu)示意圖;
圖3、一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物結(jié)構(gòu)示意圖;
圖4、以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成反應(yīng)過程示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面通過具體的實(shí)施例并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行闡述,但并不限制本發(fā)明。
[0018]本發(fā)明所用的原料、試劑為市售AR、CP級(jí)。
[0019]本發(fā)明所得目標(biāo)產(chǎn)物采用核磁共振儀(Avance I Π 500M,瑞士 Bruker公司)進(jìn)行檢測(cè)。
[0020]實(shí)施例1
一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,即圖3中的Ar為-5-甲基-吡唆;Ri為_F ;R2為-CH3,即3-[ [ [2-[ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1 -甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-批唳_2_基)-氨基]丙酸乙酯。
[0021]上述一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成方法。即以2-氨基-5-甲基吡啶為原料,經(jīng)過9步反應(yīng)合成得到3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯,每步合成反應(yīng)具體如下:
(I )、化合物I即3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成在圓底燒瓶中加入環(huán)上帶取代的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10即2-氨基-5-甲基吡啶(5.4g,50.0mmol),丙烯酸乙酯(9.0g, 90.0mmol),甲苯為溶劑(100.0 mL),100°C下反應(yīng)24h得到反應(yīng)液I ;
上述反應(yīng)中所用的2-氨基-5-甲基吡啶和丙烯酸乙酯按摩爾比計(jì)算,即2-氨基-5-甲基吡啶:丙稀酸乙酷為1:1.8 ;
所得的反應(yīng)液I在溫度為50~60°C,壓力為0.09~0.1MPa條件下濃縮,濃縮后所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:5~1:3作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集1:4的流出品,旋干得到紅褐色固體化合物I即為3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7.Sg,75%);
(2)、化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸的合成
冰浴下,控制滴加速率為3~4mL/min向?qū)︿灞郊姿?6.0 g,0.03mol)中緩慢滴加濃度為98%的濃硫酸(15.0mL),升溫至20°C,然后控制滴加速率為2mL/min向其中滴加由濃度為65~68%的濃硝酸(3.0 mL)和濃度為98%的濃硫酸(3.0 mL)組成的混酸,滴加完畢后控溫于60°C攪拌反應(yīng)5h得到反應(yīng)液2 ;上述反應(yīng)過程中所用的對(duì)溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量,按對(duì)溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為lmol:500mL:200mL計(jì)算;
將所得的反應(yīng)液2倒入IOOmL冰水中,抽濾,所得的濾餅用水洗至中性,抽濾得粗品用水重結(jié)晶,得淡黃色針狀晶體即為化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸(5.54g, 75%);
(3)、化合物3即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸的合成
將化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸(5.73g,0.023mol)溶于質(zhì)量百分比濃度為40%的甲胺水溶液(50mL,0.398mol)中,攪拌加熱回流反應(yīng)6h得反應(yīng)液3 ;
上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸、質(zhì)量百分比濃度為40 %的甲胺水溶液的量按摩爾比計(jì)算,即化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸:甲胺為1:17.3 ;
將上述所得的反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4~5,析出黃色固體,抽濾,所得的濾餅控制溫度為80~85°C干燥后得到黃色固體化合物3即為3-硝基-4-甲氨基苯甲酸(3.32g,68% );
(4)、化合物4即3-硝基-4-甲氨基 苯甲酰氯的合成
將化合物3即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸(2.8g, 14.3mmol)溶于甲苯(30.0mL)中,然后加入氯化亞砜(12.0mL,67mmol)和0.5mL的DMF,控制溫度80°C反應(yīng)3h得到反應(yīng)液4 ;
上述反應(yīng)過程中所用的3-硝基-4-甲氨基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和
DMF按摩爾比計(jì)算,即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:DMF為1mmol:
2.1mL: 4.BQmmo1: 0.035mL;
將上述所得的反應(yīng)液4在溫度為60~65°C,壓力為0.09~0.1MPa下減壓濃縮得黃色固體化合物4即為4-甲氨基-3-硝基苯甲酰氯(2.48g, 81% );
(5)、化合物5即3-{[(4_甲胺基-3-硝基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的合成
將步驟(1)所得的化合物I即3-[(5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2.70g,
0.013mol)和三乙胺(1.5mL, 0.019mol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中,控制滴加速率為3mL/min將步驟(4)所得的化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯(2.79g, 0.013mol)的二氯甲烷溶液滴加入其中,滴加完后于控制溫度為20~25°C,轉(zhuǎn)速為500~800r/min進(jìn)行反應(yīng)2h得到反應(yīng)液5 ;
上述反應(yīng)過程中所用的化合物I即3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯的量,按化合物I即3-[(5_甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸氯為 lmol: 1.46mol: 2.31L: lmol 計(jì)算;
將上述所得的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09~0.1MPa下濃縮,濃縮后所得的粗品經(jīng)硅膠柱層析純化,純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:4~1:2作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集洗脫劑為1:2的流出品,旋干黃色固體化合物5即為3- {[ (4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(3.7g, 74% );
(6)、化合物6即3-{[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的合成將化合物5即3- {[ (4-甲胺基-3-硝基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(6.96g,0.018mol)溶于50mL無水乙醇中,然后再加入10%Pd/C ( 2.1g ),氮?dú)庵脫Q后通入氫氣,回流狀態(tài)下反應(yīng)約4h得到反應(yīng)液6 ;
上述反應(yīng)過程中所用的化合物5即3-{[(4-甲胺基-3-硝基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯、10%Pd/C的量,按化合物5即3-{[(4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯:10%Pd/C為1.0g:0.3g計(jì)算;
將上述所得的反應(yīng)液6過濾,濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09~0.1MPa下進(jìn)行減壓濃縮,濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:2~1:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集洗脫劑為1:1的流出品,旋干所得油狀物化合物6即為3-{ [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(4.75g, 74%);
(7)、化合物7即3-[[[2_[[(4_氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\H_苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下將2_ (4_氛基_2_氣-苯氛基)乙酸(3.1g,0.016mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(3.07g,0.016mol )、1-羥基苯并三唑(2.16g, 0.016mol)溶于由四氫呋喃(THF) (56.0mL)和N,N- 二甲基甲酰胺(DMF) (8.0mL)組成的THF和DMF的混合液中,攪拌30min,然后升溫至25°C,控制滴加速率為2mL/min將20mL溶有化合物6即3- {[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(4.7g,
0.013mol)的四氫呋喃溶液緩慢滴加入其中,滴加完畢后控制溫度為25°C下反應(yīng)12h得到反應(yīng)液7 ;
上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑`、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液和化合物6即3- { [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的四氫呋喃溶液的量,按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1_羥基苯并三唑:四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液:化合物6即3- { [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲?;鵠(5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯為 1.23mol: 1.23mol: 1.23mol: 4.9L: 1.0mol 的比例計(jì)算;
然后將上述所得的反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃,所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解,并用飽和鹽水洗滌、經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液濃縮至干,所得的濃縮物中加入50mL冰乙酸,加熱回流反應(yīng)2h得到反應(yīng)液8 ;
將上述所得的反應(yīng)液8冷卻至25°C后用質(zhì)量百分比濃度為25~28%的濃氨水調(diào)至溶液PH為7~8,并攪拌30min,所得的溶液用二氯甲烷萃取,飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后過濾,濾液在溫度為40~45°C,壓力為0.09~0.1MPa下濃縮至干,所得的濃縮物經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,純化過程中用二氯甲烷:甲醇為30:1~20:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集25:1的流出品,旋干后得黃色油狀化合物7即3- [ [ [2- [ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5.35g, 80%);
(8)、化合物8即3-[[[2_[[(4_脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成將化合物7即3-[[[2-[[(4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5.35 g, 0.01Omol)溶于40.0mL無水乙醇中,加入鹽酸羥胺(1.53g, 0.020mol)和三乙胺(3.0mL, 0.020mol),回流反應(yīng)約3h得到反應(yīng)液9 ;
上述反應(yīng)過程所用的化合物7即3- [[ [2- [[ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-W-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、鹽酸羥胺和三乙胺的量,按化合物7即3_[ [ [2-[ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基] (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:鹽酸羥胺:三乙胺的摩爾比為1:2:2 ;
上述所得的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇,殘余物用20.0mL醋酸溶解,然后再加入甲酸胺(2.14g)和Pd/C (1.07 g),氮?dú)獗Wo(hù)下,回流反應(yīng)約5h得到反應(yīng)液10 ;
上述反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和Pd/C的按其與化合物7即3-[[[2-[[(4_氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1"-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的質(zhì)量比計(jì)算,即化合物7即3-[ [ [2-[ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1"-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:甲酸胺:Pd/C為1.0:0.4:0.2 ;
上述所得的反應(yīng)液10過濾掉Pd/C,濾液在溫度為60~65°C,壓力為0.09~0.1MPa下進(jìn)濃縮,濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,純化過程中用二氯甲烷:甲醇為20:1~10:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集10:1的流出品,旋干得淡黃色固體化合物8即3-[[[2-[[(4_脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3.2g, 60% );
(9 )、化合物9即3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-氨基]丙酸乙酯的合成
將化合物8即3-[[[2-[[(4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(250mg,0.47mmol)溶于由四氫呋喃(5.0 mL)和水(1.0mL)而組成的四氫呋喃和水的混合液中,加入氫氧化鈉(37.6mg,
0.94mmol),然后在溫度為20~25°C,轉(zhuǎn)速500~800r/min下,控制滴加速率為1.0 mL/min將氯甲酸正己酯(92.8 mg, 0.56mmol)加入其中,滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20~25°C反應(yīng)約Ih得到反應(yīng)液11 ;
上述反應(yīng)過程所用的化合物8即3- [[ [2- [[ (4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-W-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、氫氧化鈉和氯甲酸正己酯的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物8即3-[ [ [2-[ [ (4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:氫氧化鈉:氯甲酸正己酯為1.0mol: 2.0mol: 1.2mol ;
將上述所得的反應(yīng)液11在溫度為40~45°C,壓力為0.09~0.1MPa條件下進(jìn)行濃縮,所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化,純化過程中用二氯甲烷:甲醇為40:1~10:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫,收集20:1的流出品,旋干即得白色固體化合物9 (195.3mg, 63%)。
[0022]上述所得的白色固體狀化合物9經(jīng)核磁共振儀檢測(cè),結(jié)果如下:1H NMR (DMS0-1/6; 500MHz) δ:0.96 (t, 3H) , 1.3(t, 3H),2.32 (s, 3H) , 1.29-
1.55 (m, 8H),2.55 (t, 2H),3.59 (t, 2H),3.63 (s, 3H),4.01 (t, 1H),4.12 (q,2H), 4.16 (t, 2H) , 4.32 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.1 (s, 1H) ,7.2 (d, 1H)7.38 (d, 1H),7.88 (d, 1H),7.95 (d, 1H),8.09 (s, 1H),8.39 (s, 1H),8.50 (brs, 1H),
I1.30 (brs, 1H)。
[0023]上述的檢測(cè)結(jié)果表明,上述所得的白色固體狀化合物9,即圖3中的結(jié)構(gòu)式中,當(dāng)Ar為5-甲基-吡唳-2-基,R1為-F ;R2為CH3所表不的3_[ [ [2_[ [ [4_[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1//-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-吡唳_2_基)-氨基]丙酸乙酯是一致的。
[0024]上述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明,而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換,均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下:
2.如權(quán)利要求1所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,其特征在于所述的Ar為C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素或雜環(huán)基,其中所述的雜環(huán)基為吡啶、批嗪、嘧啶、噻唑、惡唑或喹啉。
3.如權(quán)利要求2所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物,其特征在于所述的Ar為5-甲基-吡啶-2-基,Rl為-F ;R2為_CH3。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法,其特征在于具體包括如下步驟: (1)、化合物I的合成 在容器中加入芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10和丙烯酸乙酯,甲苯作溶劑,控制溫度為100°C下反應(yīng)24h得到的反應(yīng)液I依次經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化,得到化合物I ; 上述反應(yīng)所用的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10和丙烯酸乙酯,按摩爾比計(jì)算,即芳基或雜環(huán)類的氨基化合物10:丙烯酸乙酯為1:1~2 ; (2)、化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸的合成 冰浴下,先向?qū)︿灞郊姿嶂锌刂频渭铀俾蕿?~4mL/min滴加濃度為98%的濃硫酸后升溫至20°C,再控制滴加速率為2mL/min滴加由濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸按體積比計(jì)算為1:1組成的混酸,然后于60°C攪拌反應(yīng)4~6h,得到的反應(yīng)液2倒入冰水中,抽濾,所得的濾餅用水洗至中性,抽濾得粗品用水重結(jié)晶,得淡黃色針狀晶體化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸; 上述反應(yīng)過程中所用的對(duì)溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量,按對(duì)溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65~68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為Imol:500mL:200mL的比例計(jì)算; (3)、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成 將步驟(2)所得的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中,攪拌加熱回流反應(yīng)5~8h得到的反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4~5時(shí)析出黃色固體,抽濾,所得的濾餅干燥后得到黃色固體化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸; 上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸與甲胺或乙胺的量按摩爾比計(jì)算,即化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:5~20 ; (4)、化合物4即3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯的合成 將步驟(3)所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中,然后加入氯化亞砜和N,N- 二甲基甲酰胺,控制溫度為80~85°C下反應(yīng)3~8h得到的反應(yīng)液4經(jīng)減壓濃縮,得黃色固體即為化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯; 上述所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和N,N- 二甲基甲酰胺的量按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:N,N- 二甲基甲酰胺為Imol: 2 ~4L: 2 ~5mol: 0.01 ~0.05L 的比例計(jì)算; (5)、化合物5的合成 將步驟(1)所得的化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中,然后將步驟(4)所得的化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中,滴加完后控制溫度為20~25°C攪拌反應(yīng)I~5h,得到的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取,所得的有機(jī)層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析純化后得黃色固體化合物5 ; 上述反應(yīng)過程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的量,按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯為Imol: 0.5 ~2mol:2 ~3L: Imol 的比例計(jì)算; (6)、化合物6的合成 將步驟(5)所得的化合物5溶于無水乙醇中,然后再加入10%Pd/C氮?dú)庵脫Q后通入氫氣,回流狀態(tài)下反應(yīng)3~6h,得到的反應(yīng)液6 ; 過濾,濾液濃縮至干,剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化得油狀物即為化合物6 ; 上述反應(yīng)過程中所用的化合物5、10%Pd/C,按質(zhì)量比計(jì)算,即化合物5:10% Pd/C為1:0.3 ~0.5 ; (7)、化合物7的合成 冰浴下將2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽,1-羥基苯并三唑溶于由四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合液中,攪拌30min后升溫至20~25°C,然后將濃度為0.45mol/L的化合物6的四氫呋喃溶液控制滴加速率為2mL/min滴加入其中,滴加完畢后控制溫度為20~25°C進(jìn)行反應(yīng)12~24h,得到的反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃,所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解后用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾,所得濾液進(jìn)行減壓濃縮,所得的濃縮物加入為其質(zhì)量10~15倍的冰乙酸,加熱回流反應(yīng)2~3h,得到的反應(yīng)液8冷卻至20~25°C后用濃氨水調(diào)至pH為7~8并攪拌30min后用二氯甲烷萃取,所得二氯甲烷層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮、硅膠柱層析純化,即得黃色油狀物化合物7 ; 上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、四氫呋喃和N,N- 二甲基甲酰胺組成的混合液和化合物6的四氫呋喃溶液的量,按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1_羥基苯并三唑:四氫呋喃和N,N- 二甲基甲酰胺組成的混合液:化合物 6 為 1.23mol: 1.23mol: 1.23mol: 4.9L: 1.0mol 比例計(jì)算; (8)、化合物8的合成 將步驟(7)所得的化合物7溶于無水乙醇中,加入鹽酸羥胺和N,N- 二異丙基乙胺或三乙胺,回流反應(yīng)3~5h得到的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇,殘余物用醋酸溶解,然后再加入甲酸胺和Pd/C,氮?dú)獗Wo(hù)下,回流反應(yīng)4~8h,得到的反應(yīng)液10過濾除掉Pd/C,所得的濾液進(jìn)行減壓濃縮、硅膠柱層析純化得淡黃色固體化合物8 ; 上述反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N,N-二異丙基乙胺或三乙胺的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物7:鹽酸羥胺:N,N- 二異丙基乙胺或三乙胺為1:2~3:2~3 ; 所用的甲酸胺和Pd/C的量按其與化合物7的質(zhì)量比計(jì)算,即化合物7:甲酸胺:Pd/C為1:0.4:0.2 ; (9)、化合物9的合成 室溫下將步驟(8)所得的化合物8溶于按體積比計(jì)算,即四氫呋喃:水為5:1的比例而形成的四氫呋喃和水的混合液中,加入氫氧化鉀或氫氧化鈉,然后在溫度為20~25°C,轉(zhuǎn)速為500~800r/min下控制滴加速率為1.0 mL/min將氯甲酸正己酯滴加入其中,滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20~25V反應(yīng)I~3h,得到的反應(yīng)液11經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化得到白色固體狀化合物9,即以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物; 上述反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1:2~5:1.2。
5.如權(quán)利要求4所述的一 種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法,其特征在于: 步驟(1)中反應(yīng)所用的芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氨基化合物10和丙烯酸乙酯按摩爾比計(jì)算,即芳基或雜環(huán)基團(tuán)的氣基化合物10:丙稀酸乙酷為1:1.8 ; 步驟(3)反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸與甲胺或乙胺的量按摩爾比計(jì)算,即化合物2即3-硝基對(duì)溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:17.3 ; 步驟(4)所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和DMF的量,按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:DMF為lmol:2.1L:4.69mol:0.035L的比例計(jì)算; 步驟(5)反應(yīng)過程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量,按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯為lmol: 1.46mol:2.31L:lmol的比例計(jì)算; 步驟(6)反應(yīng)過程中所用的化合物5、10% Pd/C的量,按質(zhì)量比計(jì)算,即化合物5:Pd/C為 1:0.3 ; 步驟(8)中反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N,N-二異丙基乙胺或三乙胺的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物7:鹽酸羥胺:N,N-二異丙基乙胺或三乙胺為1:2:2 ; 步驟(8)反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其與化合物7的質(zhì)量比計(jì)算,即化合物 7:甲酸胺:Pd/C 為 1:0.4:0.2; 步驟(9)反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量,按摩爾比計(jì)算,即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1:2:1.2。
6.如權(quán)利要求5所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的苯環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法,其特征在于:步驟(7)所用的四氫呋喃和N,N- 二甲基甲酰胺組成的混合液,按體積比計(jì)算,即四氫呋喃:N,N-二甲基甲酰胺為7:1。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103694224SQ201310691195
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月17日
【發(fā)明者】任玉杰, 李美霖, 王慶偉 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院