采用d301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法。將丙谷二肽粗品配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%～10%的水溶液；連續(xù)通過(guò)D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，待流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液；然后使用水淋洗D301大孔樹脂柱，收集流出液；合并流出液，并濃縮；向濃縮液中滴加乙醇，析出晶體；過(guò)濾，得到的固體真空干燥，得到純丙谷二肽粗品。本發(fā)采用物理方法，綠色環(huán)保；雜質(zhì)都吸附在樹脂中，減少乙醇析晶的使用量，同時(shí)也提高了產(chǎn)品的純度，分離提純后得到的丙谷二肽產(chǎn)品的純度在99.6%以上，使用高效液相色譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯雜質(zhì)；對(duì)丙谷二肽產(chǎn)品的損失率低，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本。
【專利說(shuō)明】采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(簡(jiǎn)稱丙谷二肽)屬于氨基酸的衍生物，是目前國(guó)內(nèi)外比較重要的氨基酸二肽產(chǎn)品，主要用于人體保健行業(yè)；是人體含量最豐富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代產(chǎn)品。
[0003]中國(guó)發(fā)明專利CN1392156公開了一種丙谷二肽合成方法，N端保護(hù)的氨基酸與三苯基磷、六氯乙烷在有機(jī)溶劑中反應(yīng)形成活潑酯，活潑酯與谷氨酰胺在有機(jī)溶劑和無(wú)機(jī)堿水溶液的混合溶液中進(jìn)行，用無(wú)機(jī)酸催化，然后脫去N端保護(hù)基團(tuán)。中國(guó)發(fā)明專利1786019公開了一種丙谷二肽的制造方法，酯化的L-乳酸在催化劑條件下，與氯化亞砜反應(yīng)后水解，再進(jìn)行一系列反應(yīng)后得到丙谷二肽產(chǎn)品。在丙谷二肽生產(chǎn)工藝中，產(chǎn)品的提純是重要環(huán)節(jié)，通常的純化方法得不到純度較高的丙谷二肽產(chǎn)品，制約丙谷二肽工藝的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，分離純化步驟采用物理方法，綠色環(huán)保，減少了環(huán)境污染；減少了提純過(guò)程中醇的用量；提高了丙谷二肽工藝的收率，降低了生產(chǎn)成本。
[0005]本發(fā)明所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，包括以下步驟:
[0006](I)將丙谷二肽粗品配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%~10%的水溶液；連續(xù)通過(guò)D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，待流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液；
[0007](2)然后使用水淋洗D301大孔樹脂柱，收集流出液；
[0008](3)合并所述步驟(1)和步驟(2)中的流出液，并濃縮；
[0009](4)向步驟(3)中得到的濃縮液中滴加乙醇，析出晶體；
[0010](5)過(guò)濾，得到的固體真空干燥，得到純丙谷二肽粗品。
[0011]其中:
[0012]丙谷二肽粗品為不限制任何合成方法得到的丙谷二肽粗品。丙谷二肽粗品中較難分離的主要雜質(zhì)為L(zhǎng)-丙氨酰-L-谷氨酸，D301大孔樹脂為弱堿性樹脂，可以較好的吸附此雜質(zhì)。
[0013]D301大孔樹脂為H型D301大孔吸附樹脂。D301大孔樹脂柱的溶劑為40_80mL。
[0014]步驟(2)中水的流速為l-3mL/min,優(yōu)選2mL/min。如果流速過(guò)快,吸附效果不好，雜質(zhì)大，流速太小，則影響產(chǎn)能。
[0015]丙谷二肽粗品與水的投料比為5:80-160，其中丙谷二肽粗品以g計(jì)，水以mL計(jì)。
[0016]步驟(4)中向步驟(3)中的得到的濃縮液中滴加乙醇，析出晶體；滴加乙醇可以得到更好晶型的產(chǎn)品。乙醇越多得到產(chǎn)品越多，但是純度越低，濃縮液與乙醇的比例優(yōu)選為2-2.5:5，濃縮液以g計(jì)，乙醇以mL計(jì)。
[0017]步驟(4)優(yōu)選為向步驟(3)中得到的濃縮液中滴加乙醇至產(chǎn)生渾濁，靜置
0.8-1.2h后，繼續(xù)滴加乙醇，析出晶體。分兩步投加乙醇使得到的產(chǎn)品晶型更好，不會(huì)產(chǎn)生析晶過(guò)快的問(wèn)題，晶型好的產(chǎn)品易于過(guò)濾分離，且純度高。
[0018]通過(guò)上述步驟分離提純后得到的丙谷二肽產(chǎn)品的純度在99.6%以上，使用高效液相色譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯雜質(zhì)。
[0019]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0020](1)分離純化步驟采用物理方法，綠色環(huán)保，減少了環(huán)境污染；
[0021](2)雜質(zhì)都吸附在樹脂中，可以提聞析晶如粗品的濃度，從而減少乙醇析晶的使用量，減少了提純過(guò)程中醇的用量，達(dá)到了對(duì)操作工人的最大保護(hù)，同時(shí)也提高了產(chǎn)品的純度，分離提純后得到的丙谷二肽產(chǎn)品的純度在99.6%以上，使用高效液相色譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯雜質(zhì)；
[0022](3)該分離提純步驟對(duì)丙谷二肽產(chǎn)品的損失率低，提高了丙谷二肽工藝的收率，降低了生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0024]實(shí)施例1:
[0025]采用D301大孔樹脂從丙谷二肽粗產(chǎn)品中分離純化丙谷二肽，將丙谷二肽粗品5g配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的水溶液；將溶液連續(xù)通過(guò)40cm3的D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，當(dāng)流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液；用80mL水淋洗D301大孔樹脂柱；水的流速為lmL/min,合并流出液并濃縮；把接收到的溶液濃縮至20g,滴加乙醇IOmL,析晶Ih后,繼續(xù)滴加乙醇40mL，抽濾，真空干燥得到產(chǎn)品4.4g,純度99.6%。
[0026]實(shí)施例2:
[0027]采用D301大孔樹脂從丙谷二肽粗產(chǎn)品中分離純化丙谷二肽，將丙谷二肽粗品5g配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)7%的水溶液；將溶液連續(xù)通過(guò)60cm3的D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，當(dāng)流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液；用120mL水淋洗D301大孔樹脂柱；水的流速為2mL/min，合并流出液并濃縮；把接收到的溶液濃縮至25g，滴加乙醇10mL，析晶0.8h后，繼續(xù)滴加乙醇40mL，抽濾，真空干燥得到產(chǎn)品4.5g，純度99.8%。
[0028]實(shí)施例3:
[0029]采用D301大孔樹脂從丙谷二肽粗產(chǎn)品中分離純化丙谷二肽，將丙谷二肽粗品5g配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的水溶液；將溶液連續(xù)通過(guò)80cm3的D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，當(dāng)流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液；用160mL水淋洗D301大孔樹脂柱；水的流速為3mL/min，合并流出液并濃縮；把接收到的溶液濃縮至25g，滴加乙醇10mL，析晶1.2h后，繼續(xù)滴加乙醇40mL，抽濾，真空干燥得到產(chǎn)品4.2g，純度99.7%。
【權(quán)利要求】
1.一種采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)將丙谷二肽粗品配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%~10%的水溶液；連續(xù)通過(guò)D301大孔樹脂柱進(jìn)行吸附分離，待流出液中檢測(cè)到丙谷二肽時(shí)收集流出液； (2)然后使用水淋洗D301大孔樹脂柱，收集流出液； (3 )合并所述步驟(1)和步驟(2 )中的流出液，并濃縮； (4)向步驟(3)中得到的濃縮液中滴加乙醇，析出晶體； (5)過(guò)濾，得到的固體真空干燥，得到純丙谷二肽粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:D301大孔樹脂為H型D301大孔吸附樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:D301大孔樹脂柱的溶劑為40-80mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:步驟(2)中水的流速為l_3mL/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:丙谷二肽粗品與水的投料比為5:80-160，其中丙谷二肽粗品以g計(jì)，水以mL計(jì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:步驟(4)中濃縮液與乙醇的比例為2-2.5:5，濃縮液以g計(jì)，乙醇以mL計(jì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用D301大孔樹脂分離純化丙谷二肽的方法，其特征在于:步驟(4)為向步驟(3)中得到的濃縮液中滴加乙醇至產(chǎn)生渾濁，靜置0.8-1.2h后，繼續(xù)滴加乙醇，析出晶體。
【文檔編號(hào)】C07K1/16GK103641887SQ201310689791
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】鄭庚修, 王衛(wèi), 馬崇雷 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司