2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1h-苯并咪唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉中間體2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制備方法。2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑是雷貝拉唑鈉合成工藝的關(guān)鍵中間體，本發(fā)明技術(shù)方案以一步法構(gòu)建2位的氯甲基，縮短了反應(yīng)步驟，雷貝拉唑鈉關(guān)鍵中間體2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的總收率提高至77.58％，降低了生產(chǎn)成本。
【專利說(shuō)明】2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉中間體2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】:
[0002]雷貝拉唑鈉用于治療十二指腸潰瘍與胃潰瘍、反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。由日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)，本品具有起效快、抑酸效果好等特點(diǎn)，臨床上被廣泛使用。
[0003]2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]_1Η_苯并咪唑是雷貝拉唑鈉合成工藝的關(guān)鍵中間體，其質(zhì)量的好壞及制作成本的高低，直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量及制作成本。專利 CN1370771A、CN101497605A、EP0268956A2、W02009116072A2 中公
開(kāi)的該中間體的制備方法，基本上采用如下的合成路線:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種雷貝拉唑鈉中間體2_[ [ [4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡唳-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制備方法，其特征在于，第一步:堿性條件下，2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與3-甲氧基-1-丙醇反應(yīng)，制備4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物，本步驟反應(yīng)溶劑選自N，N- 二甲基甲酰胺，用碳酸鉀控制溶液的堿性，反應(yīng)溫度為120-125°C ；第二步:第一步產(chǎn)物4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3_ 二甲基吡啶-N-氧化物溶液在區(qū)域選擇性催化劑存在下，與自由基引發(fā)劑、N-氯代鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，制備2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物；其中自由基引發(fā)劑選自過(guò)氧化環(huán)己酮、過(guò)氧化二苯甲酰、叔丁基過(guò)氧化氫、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈中的一種；區(qū)域選擇性催化劑:三正丁胺，二異丙基乙胺，三乙胺中的一種，優(yōu)選三正丁胺?’反應(yīng)溫度:10-50°C ；第三步第二步產(chǎn)物與2-巰基苯并咪唑縮合制備2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，用甲醇做溶劑，用氫氧化鈉控制溶液堿性;本步驟反應(yīng)溫度為40-50°C ；第四步第三步產(chǎn)物在甲醇溶液中，與活化鋅粉、甲酸銨反應(yīng)，制備2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑；本發(fā)明的合成路線如下:
2.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第二步反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺。
3.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第二步反應(yīng)溫度為25-30°C。
4.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，第二步反應(yīng)自由基引發(fā)劑選自過(guò)氧化二苯甲酰。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103664886SQ201310692030
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月6日
【發(fā)明者】鞠傳平, 叢日剛, 劉璐, 肖川 申請(qǐng)人:威海迪素制藥有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司