一種制備苯甲酸利扎曲坦的新方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種新的苯甲酸利扎曲坦的制備方法。該制備方法以色胺為起始原料，經(jīng)過(guò)N，N甲基化，還原，上保護(hù)、三氮唑甲基化、脫保護(hù)、脫氫，成鹽七步反應(yīng)，得到高純度的苯甲酸利扎曲坦。該方法的創(chuàng)新之處在于采用了一種全新的方法構(gòu)建吲哚環(huán)，避免了現(xiàn)有路線中使用的fisher吲哚合成法而帶來(lái)的產(chǎn)品雜質(zhì)含量高，難于純化的缺點(diǎn)。該方法的優(yōu)點(diǎn)為：操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，無(wú)昂貴試劑，不需要柱層析純化，產(chǎn)品純度高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種制備苯甲酸利扎曲坦的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種全新的苯甲酸利扎曲坦的制備方法，屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]苯甲酸利扎曲坦化學(xué)名為N，N- 二甲基-5- (1H-1，2，4_三氮唑_1_基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種制備苯甲酸利扎曲坦的新方法，其特征在于:該方法包括以下步驟:a、在合適的溶劑中，將原料1(色胺)與甲醛溶液和硼氫化鈉或硼氫化鉀反應(yīng)，得到中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟a中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水，優(yōu)選:甲醇；反應(yīng)物的摩爾比為色胺:甲醛:硼氫化鈉(鉀)=1:1.2~2:4~6，優(yōu)選:1:1.6:5 ;反應(yīng)溫度為10~20 V ,優(yōu)選:l(Tl5 °C;反應(yīng)時(shí)間為0.5~lh，優(yōu)選:0.5h ;酸選自下列物質(zhì)的一種:酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、水楊酸，優(yōu)選:水楊酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟b中的三氟醋酸用量為中間體2:三氟醋酸(質(zhì)量:體積)=1:3飛倍，優(yōu)選:1:4;反應(yīng)物的摩爾比為中間體2:三乙基硅烷=1:1~2，優(yōu)選:1:2 ;反應(yīng)溫度為4(T60°C，優(yōu)選:50°C ;反應(yīng)時(shí)間為l(T30h，優(yōu)選為15~20h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟c中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲燒，優(yōu)選:二氯甲烷；?；x自下列物質(zhì)的一種；苯甲酰基、苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；⒁阴；?，優(yōu)選:乙?；?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟d中的的質(zhì)子酸或路易斯選自下列物質(zhì)的一種:濃鹽酸、17%鹽酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、濃硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、三氟化硼、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化錫、二溴化銅、四氯化鈦、二氯化鋅、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸銀、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹(shù)脂、草酸，優(yōu)選:濃硫酸；濃硫酸的用量為中間體4:濃硫酸(質(zhì)量:體積)=1:5~10，優(yōu)選:1:5 ;反應(yīng)物的摩爾比為中間體4:三氮唑甲醇=1:1~5，優(yōu)選:1:1.5 ;反應(yīng)溫度為20~70°C，優(yōu)選:20~30°C ;反應(yīng)時(shí)間為3~7h，優(yōu)選:4~5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟e中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷，優(yōu)選:甲醇；甲醇體積為中間體5:甲醇(質(zhì)量:體積)=1:5~20，優(yōu)選:1:10 ;反應(yīng)溫度為20~80°C，優(yōu)選:80°C ;反應(yīng)時(shí)間為1~3h，優(yōu)選:2h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟f中的溶劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、四氫呋喃-甲醇、四氫呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷，優(yōu)選:甲苯；脫氫劑選自下列物質(zhì)的一種或多種:二氰基苯二氯化鈀/羥基磷灰石、二氧化錳、二氯二氰基苯醌、氧氣、鈀碳，優(yōu)選:二氯二氰基苯醌；反應(yīng)溫度為50~l00°C，優(yōu)選:80°C ;反應(yīng)時(shí)間為5~24h，優(yōu)選:12h。
【文檔編號(hào)】C07C63/08GK103664900SQ201310599105
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】吳勇, 海俐, 孫寶厚, 何毅, 李曉岑 申請(qǐng)人:四川大學(xué)