達(dá)拉菲尼的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明揭示了一種達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)的制備方法，其包括如下步驟：以3-(3-氨基-2-氟苯基)-3-氧雜-丙酸酯(II)為原料，經(jīng)過(guò)磺酰胺化、鹵代、噻唑環(huán)合、?；袜奏きh(huán)合等步驟制得達(dá)拉菲尼(I)。該制備方法原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、條件溫和，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展。
【專(zhuān)利說(shuō)明】達(dá)拉菲尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及ー種達(dá)拉菲尼制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)是由英國(guó)葛蘭素史克(GSK)公司開(kāi)發(fā)的絲蘇氨酸蛋白激酶(BRAF)抑制劑，作為ー種單藥ロ服膠囊，適用于攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療，達(dá)拉菲尼甲磺酸鹽于2013年5月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，在美國(guó)上市，商品名為T(mén)afinlar(達(dá)菲納)。由于歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)對(duì)Tafinlar的積極評(píng)價(jià)，使得該藥有望成為繼羅氏旗下的威羅菲尼(Vemurafinib)之后進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的第二個(gè)BRAF抑制劑。
[0003]達(dá)拉菲尼的化學(xué)名為:N- [3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2_ (叔丁基)~4~噻唑基]_2_氟苯基]-2,6_ 二氟苯磺酰胺。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.ー種達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述原料3-(3-氨基-2-氟苯基)-3-氧雜-丙酸烷基(R1)酷(II)中的烷基R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、稀丙基、丁基、叔丁基、芐基、苯基或取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在于:所述鹵素(X)為氟、氯、溴或碘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)拉菲尼⑴的制備方法，其特征在干:所述3-[3-(2，6_二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-2-鹵素(X)-3-氧雜-丙酸烷基(R1)酯(V)無(wú)需分尚可直接進(jìn)行噻唑環(huán)合反應(yīng)，其反應(yīng)物3-[3- (2,6- 二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧雜-丙酸烷基(R1)酷(IV)、鹵化劑及2，2-二甲基硫代丙酰胺(VI)的投料摩爾比為1:1_3:ト2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述こ?；磻?yīng)為N-[3-[5-甲酸烷基(R1)酷-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6_ 二氟苯磺酰胺(VII)先在こ酸こ酯溶液中加堿回流，再加入濃鹽酸回流，制得N-[3-(5-こ?；?2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2，6- 二氟苯磺酰胺(VIII)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述加堿回流中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鎂、叔丁醇鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述嘧啶環(huán)合反應(yīng)中N-[3- (5-こ?；?2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2，6- 二氟苯磺酰胺(VIII)、N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛及硝酸胍的投料摩爾比為:1:1_3:1_5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述嘧啶環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、甲苯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或こ臆。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述達(dá)拉菲尼(I)的制備方法，其特征在干:所述嘧啶環(huán)合反應(yīng)的溫度為90-150°C。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK103588767SQ201310586872
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)