一種頭孢拉宗鈉制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種頭孢拉宗鈉制備工藝，包括以下步驟：中間體二苯甲酯的制備；頭孢拉宗的制備；頭孢拉宗的純化；頭孢拉宗鈉的制備。本發(fā)明先制備得到中間體二苯甲酯，再以中間體二苯甲酯為原料制備頭孢拉宗鈉，過程易控制，所用溶劑為無水乙醇、二氯甲烷，清洗溶劑多為丙酮、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸等常用溶劑，溶劑原料易得，對(duì)環(huán)境污染小，且溶劑回收簡(jiǎn)單。
【專利說明】一種頭孢拉宗鈉制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種頭孢拉宗鈉制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢拉宗鈉為頭霉素衍生物，其抗菌作用與頭孢美唑近似。系廣譜抗生素，特別是對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽(yáng)性變形桿菌有良好的抗菌力；對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的(6-內(nèi)酰胺酶極為穩(wěn)定，對(duì)(6-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌也有強(qiáng)大的抗菌作用。頭孢拉宗鈉對(duì)假單胞菌無效。頭孢拉宗鈉與其它頭孢菌素類作用機(jī)制相似，主要是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢拉宗鈉制備工藝。
[0004]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0005]一種頭孢拉宗鈉制備工藝，其特征在于，包括以下步驟:
[0006](I) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2_[(4-乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲酰基)_ 氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中間體二苯甲酯)的制備:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1.3-1.6mol (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8-3.2L 二氯甲烷攪拌溶解，溫度< 15°C，加入2.3-2.7mol草酰氯，加畢，滴加富馬酸二甲酯的二氯甲烷混 合溶液，控溫至15~20°C，反應(yīng)60min，減壓蒸除溶劑，滴加0.9-1.1111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_3_頭孢烯-4-羧基二苯甲酯、2-2.5mol吡啶與二氯甲烷的混合液，反應(yīng)畢，升溫至0~10°C，攪拌3h，洗滌干燥，重結(jié)晶，抽濾，干燥得到固體中間體二苯甲酯；
[0007](2) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的制備:將1-1.3mol中間體二苯甲酯、1.8-1.9L苯甲醚混合攪拌，滴加1.5-1.7L三氟乙酸，攪拌并加入石油醚攪拌分層，抽濾，洗滌干燥，得頭孢拉宗粗品；
[0008](3) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的純化:將0.7-0.75mol頭孢拉宗粗品、6-7L 二氯甲烷混合攪拌，緩慢加入4-5L甲醇溶解，活性炭脫色，抽濾得頭孢拉宗；
[0009](4) (6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基 _2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉(頭孢拉宗鈉)的制備:將0.6-0.65mol頭孢拉宗溶解與水，溫度小于15°C條件下緩慢滴入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH為4-5，活性炭脫色，抽濾得濾液，濾液凍干得頭孢拉宗鈉。
[0010]所述步驟⑴中減壓蒸除溶劑的條件為:20~45°C，-0.1MPa0
[0011]所述步驟(2)中洗滌是用丙酮洗滌，干燥為80°C真空干燥，干燥16h。
[0012]所述步驟(4)中抽濾得到濾液用0.22 Pm膜精濾至無菌室內(nèi)，收集濾液，置于凍干托盤中，于干燥機(jī)中凍干。
[0013]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明先制備得到中間體二苯甲酯，再以中間體二苯甲酯為原料制備頭孢拉宗鈉，過程易控制，所用溶劑為無水こ醇、二氯甲烷，清洗溶劑多為丙酮、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸等常用溶劑，溶劑原料易得，對(duì)環(huán)境污染小，且溶劑回收簡(jiǎn)単。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步詳細(xì)描述。
[0015] 實(shí)施例1
[0016]一種頭孢拉宗鈉制備エ藝，包括以下步驟:
[0017]1、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中間體二苯甲酯)的制備:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入
1.5mol (2R，3S) -2-[(4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、3L二氯甲烷攪拌溶解，溫度< 15°C，加入2.5mol草酰氯，加畢，滴加富馬酸二甲酯的二氯甲烷混合溶液，控溫至15~20°C，反應(yīng)60min，減壓蒸除溶劑，減壓條件為20~45°C、_0.1 MPa,滴加Imo17 P -氨基-7 a -甲氧基-3-[ (1-甲基-1H-四唑_5_基)硫甲基]-3_頭孢烯-4-羧基二苯甲酯、2.2mol吡啶與二氯甲烷的混合液，反應(yīng)畢，升溫至0~10°C，攪拌3h，反應(yīng)液分別用鹽酸(2LX3次)、飽和碳酸氫鈉溶液(2LX3次)、水(2LX2次)洗滌，分出的有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，過濾濾除干燥劑，加入無水こ醇重結(jié)晶，抽濾，無水こ醇洗滌，60°C鼓風(fēng)干燥16~20h，得到固體中間體二苯甲酯。
[0018]2、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的制備:將1.18mol中間體二苯甲酯、1.85L苯甲醚混合攪拌，冰浴降溫至5-15°C，滴加1.6L三氟こ酸，攪拌1.5h加入石油醚攪拌分層，分出的石油醚層回收溶劑，產(chǎn)物層再次用石油醚4升*2次攪拌分層；分出的產(chǎn)物層再加入丙酮，0~10°C攪拌12~16h，析出固體，抽濾，丙酮洗滌濾餅，將濾餅加至二氯甲烷/甲醇/丙酮混合液中，三者的體積比1:1:3，室溫?cái)嚢?0~24h，抽濾，丙酮洗滌濾餅，濾餅于80°C真空干燥16h至恒重，得頭孢拉宗粗品。
[0019]3、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲酰基)-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的純化:將0.72mol頭孢拉宗粗品、6L 二氯甲烷混合攪拌，緩慢加入4.5L甲醇溶解，升溫溶解，加入活性炭脫色攪拌60min，慮碳，抽濾，丙酮洗滌濾餅，濾餅80°C真空干燥24h得頭孢拉宗。
[0020]4、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉(頭孢拉宗鈉)的制備:將0.6ImoI頭孢拉宗溶解于水， 溫度小于15°C條件下緩慢滴入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH為4-5，活性炭脫色，抽濾得濾液，濾液用0.22 y m膜精濾至無菌室內(nèi)，收集濾液，置于凍干托盤中，于干燥機(jī)中凍干，得頭孢拉宗鈉。
[0021]實(shí)施例2
[0022]一種頭孢拉宗鈉制備工藝，包括以下步驟 :
[0023]1、(6R，7S) -7- [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]_3_叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中間體二苯甲酯)的制備:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入
1.3mol (2R, 3S) -2-[ (4-乙基-2, 3-二氧代喊嚷-1-甲酸基)-氛基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8L 二氯甲烷攪拌溶解，溫度< 15°C，加入2.3mol草酰氯，加畢，滴加富馬酸二甲酯的二氯甲烷混合溶液，控溫至15~20°C，反應(yīng)60min，減壓蒸除溶劑，減壓條件為20~45°C、_0.1MPa, 滴加0.91111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]_3_頭孢烯-4-羧基二苯甲酯、2mol吡啶與二氯甲烷的混合液，反應(yīng)畢，升溫至0~10°C，攪拌3h，反應(yīng)液分別用鹽酸(2LX3次)、飽和碳酸氫鈉溶液(2LX3次)、水(2LX2次)洗滌，分出的有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，過濾濾除干燥劑，加入無水乙醇重結(jié)晶，抽濾，無水乙醇洗滌， 60°C鼓風(fēng)干燥16~20h，得到固體中間體二苯甲酯。
[0024]2、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]_3_ 羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的制備:將Imol中間體二苯甲酯、1.8L苯甲醚混合攪拌，冰浴降溫至5-15°C，滴加1.5L三氟乙酸，攪拌1.5h加入石油醚攪拌分層，分出的石油醚層回收溶劑，產(chǎn)物層再次用石油醚4升*2次攪拌分層；分出的產(chǎn)物層再加入丙酮， 0~10°C攪拌12~16h，析出固體，抽濾，丙酮洗滌濾餅，將濾餅加至二氯甲烷/甲醇/丙酮混合液中，其三者的體積比1:1:3，室溫?cái)嚢?0~24h，抽濾，丙酮洗滌濾餅，濾餅于80°C真空干燥16h至恒重，得頭孢拉宗粗品。
[0025]3、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的純化:將0.7mol頭孢拉宗粗品、7L 二氯甲烷混合攪拌，緩慢加入5L甲醇溶解，升溫溶解，加入活性炭脫色攪拌60min，慮碳，抽濾，丙酮洗滌濾餅，濾餅80°C真空干燥24h得頭孢拉宗。
[0026]4、(6R，7S) _7_ [ (2R，3S) _2_ [ (4_ 乙基 _2，3_ 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]_3_羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉(頭孢拉宗鈉)的制備:將0.6mol頭孢拉宗溶解于水，溫度小于15°C條件下緩慢滴入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH為4-5，活性炭脫色，抽濾得濾液，濾液用0.22 y m膜精濾至無菌室內(nèi)，收集濾液，置于凍干托盤中，于干燥機(jī)中凍干，得頭孢拉宗鈉。
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢拉宗鈉制備エ藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)(6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-叔丁氧基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯(中間體二苯甲酯)的制備:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，カロ入1.3-1.6mol(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-叔丁氧基丁酸、2.8-3.2L 二氯甲烷攪拌溶解，溫度< 15°C，加入2.3-2.7mol草酰氯，加畢，滴加富馬酸二甲酯的二氯甲燒混合溶液，控溫至15~20°C,反應(yīng)60min,減壓蒸除溶劑，滴加0.9-1.1111017 0-氨基-7 0-甲氧基-3-[(1_甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧基二苯甲酯、2-2.5mol吡啶與二氯甲烷的混合液，反應(yīng)畢，升溫至0~10°C，攪拌3h，洗滌干燥，重結(jié)晶，抽濾，干燥得到固體中間體二苯甲酯； (2)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的制備:將l-1.3mol中間體二苯甲酯、1.8_1.9L苯甲醚混合攪拌，滴加1.5-1.7L三氟こ酸，攪拌并加入石油醚攪拌分層，抽濾，洗滌干燥，得頭抱拉宗粗品； (3)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3- 二氧代哌嗪-1-甲?；?-氨基]-3-羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(頭孢拉宗)的純化:將0.7-0.75mol頭孢拉宗粗品、6-7L 二氯甲烷混合攪拌，緩慢加入4-5L甲醇溶解，活性炭脫色，抽濾得頭孢拉宗； (4)(6R，7S) -7- [ (2R，3S) -2- [ (4-乙基-2，3氧代哌嗪 _1_ 甲酰基)-氨基]_3_ 羥基丁酰胺]-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉(頭孢拉宗鈉)的制備:將0.6-0.65mol頭孢拉宗溶解與水，溫度小于15°C條件下緩慢滴入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH為4-5，活性炭脫色，抽濾得濾液，濾液凍干得頭孢拉宗鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉制備エ藝，其特征在于，所述步驟(1)中減壓蒸除溶劑的條件為:20~45°C, -0.1MPa0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉制備エ藝，其特征在于，所述步驟(2)中洗滌是用丙酮洗滌，干燥為80°C真空干燥，干燥16h。
4.根據(jù)權(quán)利要求權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉制備エ藝，其特征在于，所述步驟(4)中抽濾得到濾液用0.22 y m膜精濾至無菌室內(nèi)，收集濾液，置于凍干托盤中，于干燥機(jī)中凍干。
【文檔編號(hào)】C07D501/04GK103570747SQ201310586579
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】周如國(guó) 申請(qǐng)人:安徽悅康凱悅制藥有限公司