一種3-氨基-2-芳甲?；?1h-吲哚類衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種3-氨基吲哚類衍生物的合成方法，屬于有機合成【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明將鄰氰基苯基氨基甲酯，化學式（I）所示化合物和無水碳酸鉀按照摩爾比為1:1:2～2.5加入N,N-二甲基甲酰胺中，室溫反應0.5～1.5小時后加入乙醇和質(zhì)量濃度為15～30%的堿金屬氫氧化物水溶液，50～70℃下反應10～20分鐘，分離純化得到。本發(fā)明所述的方法，產(chǎn)率高、反應時間短、操作簡單、反應條件溫和，可快速大量合成各種3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚類化合物。
【專利說明】—種3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚類衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學領(lǐng)域，涉及含氮雜環(huán)化合物的合成，具體涉及3-氨基-1H-吲哚類衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吲哚是一類重要的有機合成和藥物合成中間體，在眾多天然產(chǎn)物和藥物分子中起重要的骨架構(gòu)筑作用，其衍生物往往具有廣泛的生物和生理活性。在農(nóng)藥領(lǐng)域，吲哚類化合物作為殺菌劑、殺蟲劑、除草劑及植物生長調(diào)節(jié)劑的應用已有幾十年的歷史，因其具有用量低和環(huán)境相容性好的特點，目前仍是新農(nóng)藥分子設(shè)計、合成與生物活性研究中的一個十分活躍的領(lǐng)域。隨著研究的深入，近年來吲哚類化合物亦被發(fā)現(xiàn)具有廣泛的藥理活性。特別是3-取代吲哚類化合物，不僅具有良好的生理活性(如抗菌，抗過敏，抗病毒，抗HIV、抗瘧疾、抗腫瘤等)，而且還是合成其它藥物的重要中間體。如:以3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚為原料合成的N-烷基取代-3-氨基-2-芳甲?；胚犷惢衔锞哂酗@著的抗抗腫瘤活性，屬于微管蛋白聚合抑制劑(Romagnoli R, Baraldi PG, Sarkar T, Carrion MD, CaraCL,Cruz-Lopez 0，Preti Dj Tabrizi MAj Tolomeo M，Grimaudo S，Di Cristina A,ZontaN, Balzarini Jj Brancale A, Hsieh HP, Hamel Ε.J.Med.Chem.2008，51，1464-1468)。
[0003]基于3-取代吲哚類化合物廣泛而重要的生物活性，已有少量文獻報道了 3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚衍生物的合成方法，其中比較有代表性的方法可以分為兩種。第一種以鄰氰基苯基氨基甲酸乙酯為起始原料，以氫化鈉為堿，與α-溴代取代苯乙酮進行Thorpe - Z iegler環(huán)化反應制得了 3-氨基-1-乙酯基-2-取代苯甲?；胚?，分離提純后再在氫氧化鈉溶液中經(jīng)水解反應得到3-氨基-2-取代苯甲?；?1H-吲哚類化合物。該方法每一步反應的收率較高，但是分為兩步進行，操作較為繁瑣，且使用腐蝕性較強、易燃的氫化鈉為堿(Romagnoli R, Baraldi PG, Sarkar T, Carrion MD, CaraCL, Cruz-Lopez O, Preti D,Tabrizi MA, Tolomeo M, Grimaudo S，Di Cristina A,ZontaN, Balzarini J, Brancale A, Hsieh HP, Hamel E.J.Med.Chem.2008, 51, 1464-1468 以及 Romagnoli R, Baraldi PG,Jung MK,Iaconinoto MA,Carrion MD,Remusat V,PretiD, Tabrizi MA, Francesca F, De Clercq E, Balzarini J, Hamel E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005, 15，4048-4052)。第二種以N-鄰氰基苯基甲酰胺為起始原料，以碳酸銫為堿，與α -溴代取代苯乙酮進行Thorpe - Ziegler環(huán)化反應制得了 3_氨基-1-苯甲?；?2-取代苯甲?；胚幔唇?jīng)分離提純直接加入氫氧化鈉溶液，經(jīng)水解反應得到3-氨基-2-取代苯甲酰基-1H-吲哚類化合物。該方法雖然為一鍋法合成，但因底物不易獲得、且產(chǎn)率較低(13~55%),反應時間過長(24小時)而不被廣泛的應用(Nettekoven M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2169—2171)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于，為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述局限性，從而提供了一種3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚類衍生物的合成方法，該方法產(chǎn)率較高、反應時間短。
[0005]一種3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚類衍生物的制備方法，該方法由下述步驟組成:將鄰氰基苯基氨基甲酯、化學式(I )所示化合物和無水碳酸鉀按照摩爾比為1:1:2~
2.5加入N，N- 二甲基甲酰胺中，室溫反應0.5~1.5小時后加入乙醇和質(zhì)量濃度為15~30%的堿金屬氫氧化物水溶液，50~70°C下反應10~20分鐘，分離純化得到；其中所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；
【權(quán)利要求】
1.一種3-氨基-2-芳甲?；?1H-吲哚類衍生物的制備方法，該方法由下述步驟組成:將鄰氰基苯基氨基甲酯，化學式(I )所示化合物和無水碳酸鉀按照摩爾比為1:1:2~2.5加入N，N- 二甲基甲酰胺中，室溫反應0.5~1.5小時后加入乙醇和質(zhì)量濃度為15~30%的堿金屬氫氧化物水溶液，50~70°C下反應10~20分鐘，分離純化得到；其中所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚類衍生物的制備方法，其特征在于，所述堿金屬氫氧化物水溶液的質(zhì)量濃度為20%，其中所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
【文檔編號】C07D209/40GK103539723SQ201310521920
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月29日
【發(fā)明者】趙培亮, 游文瑋, 胡孟金, 周中振, 楊?？? 申請人:南方醫(yī)科大學