Nsaid類抗炎止痛藥物和egfr激酶抑制劑的偶聯(lián)化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了通過酯鍵連接的NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的具有式Ⅰ，Ⅱ，或Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子：R為NSAID類抗炎止痛藥物。本發(fā)明通過將NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑偶聯(lián)，得到的偶聯(lián)化合物具有良好的治療腫瘤的效果，為臨床治療選擇提供了新的藥物。
【專利說明】NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR激酶抑制劑的偶聯(lián)化合物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一類NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR激酶抑制劑的偶聯(lián)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子及其合成方法和在合成藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是現(xiàn)代社會(huì)中常見的一種高死亡率的疾病。傳統(tǒng)的治療腫瘤的方法主要是以根治性手術(shù)切除為主，輔以術(shù)前術(shù)后化療，然而療效難盡如人意。靶向藥物因特異性強(qiáng)、毒性低而備受關(guān)注。
[0003]近年來的研究顯示,表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor, EGFR)在多數(shù)腫瘤中的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，因此，針對(duì)EGFR的靶向藥物已陸續(xù)開發(fā)并逐步應(yīng)用于腫瘤治療的臨床實(shí)踐。包括單克隆抗體(如西妥昔單抗、Matuzumab等)和小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼等)。盡管EGFR抑制劑以其高選擇性和低毒性的優(yōu)勢(shì)在腫瘤臨床治療中取得了令人鼓舞的療效，但是有些患者對(duì)這類治療并不敏感，并且有些患者對(duì)該類藥物最終產(chǎn)生耐藥。
[0004]除了 EGFR外，C0X-2也被認(rèn)為是腫瘤治療中的一個(gè)非常具有前景的靶點(diǎn)。近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤組織中，C0X-2表達(dá)水平均明顯增高。COX是前列腺素合成過程中的關(guān)鍵酶，而環(huán)氧化酶-2 (cyclooxygenase-2, C0X-2)是一種誘導(dǎo)型酶,可在多種因子刺激下產(chǎn)生，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有重要影響，其主要通過抑制凋亡、抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新血管生成、增強(qiáng)侵襲力等機(jī)制發(fā)揮作用。
[0005]實(shí)際上EGFR和C0X-2表達(dá)之間存在著非常多的聯(lián)系。目前已有小組提出，C0X-2的激活和過度表達(dá)是由于EGFR的激活。EGFR由它的一種配體-雙調(diào)蛋白(AR)刺激，誘導(dǎo)在極化的結(jié)腸上皮細(xì)胞中C0X-2的胞核靶向，PG的釋放和隨后的有絲分裂。C0X-2抑制劑已經(jīng)顯示出能阻止這一系列的行為。
[0006]非留體類抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs, NSAIDs)為環(huán)氧酶(COX)的抑制劑，作為抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛藥在臨床上被廣泛地使用，有一些藥物已經(jīng)作為OTC藥無(wú)須處方即可直接在藥店購(gòu)買。多年來的國(guó)內(nèi)外臨床顯示，NSAID類抗炎止痛藥物能延緩多種類型的腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。應(yīng)用NSAID類抗炎止痛藥物治療腫瘤研究得最多的是結(jié)腸癌，無(wú)論是動(dòng)物模型、體外藥理實(shí)驗(yàn)、治療試驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查都發(fā)現(xiàn)，NSAIDs在早期即能阻止結(jié)腸癌的發(fā)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的之一是提供一類對(duì)腫瘤(特別是肺癌類)的具有良好治療效果的NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR激酶抑制劑的偶聯(lián)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子。[0008]實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下:
[0009]通過酯鍵連接的NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的具有式I，II，或III所示
結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.通過酯鍵連接的NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的具有式I，II，或III所示結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述NSAID類抗炎止痛藥物是酮洛芬，布洛芬，SC-75416，阿司匹林，萘普生，吲哚美辛，舒林酸，或他米巴羅汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述偶聯(lián)化合物選自以下: 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-(4-苯甲酰苯)丙酸、 2- (4- (3-乙炔基苯胺)-1- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2- (4-異丁基苯)丙酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-乙酰氧基苯甲酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-(6-甲氧基萘-2-烯)丙酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-吡喃-3-羧酸、 3-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-(1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-烯)乙酸、 (E)-2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲亞硫酰基)苯亞甲基)-1H-茚-3-烯)乙酸、 2- (4- (3-乙炔基苯胺)-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-4- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-烯氨基甲酰)苯甲酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(4-苯甲酰苯)丙酸、 2- (4- (3-乙炔基苯胺)-6- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2- (4-異丁基苯)丙酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-乙酰氧基苯甲酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(6-甲氧基萘-2-烯)丙酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-吡喃-3-羧酸、 3-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-烯)乙酸、 (E)-2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(甲亞硫酰基)苯亞甲基)-1H-茚-3-烯)乙酸、 2- (4- (3-乙炔基苯胺)-6- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-4- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-烯氨基甲酰)苯甲酸、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-(4-苯甲酰苯)丙酸)、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-(4-異丁基苯)丙酸)、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-乙酰氧基苯甲酸)、 3，3’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(丙基_3，1- 二烯)雙(2-(6-甲氧基萘-2-烯)丙酸)、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(7-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-吡喃-3-羧酸)、 2，2’ - (4- (3-乙炔基苯胺)喹唑 啉_6，7- 二烯)雙(氧)雙(乙基-2，1- 二烯)-雙(2-(1- (4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-烯)乙酸) (E) -2，2’ - (4- (3-乙炔基苯胺)喹唑啉_6，7- 二烯)雙(氧)雙(乙基-2，1-二烯)-雙(2-((E)-5-氟-2-甲基-1-(4-(甲亞硫?；?苯亞甲基)-1H-茚-3-烯)乙酸)、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(4- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-烯氨基甲酰)苯甲酸)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述偶聯(lián)化合物選自以下至少一種: 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-乙酰氧基苯甲酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-氧基)乙基-2-(6-甲氧基萘-2-烯)丙酸、 2- (4- (3-乙炔基苯胺)-6- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2- (4-異丁基苯)丙酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-乙酰氧基苯甲酸、 2-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(6-甲氧基萘-2-烯)丙酸、 3-(4-(3-乙炔基苯胺)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-氧基)乙基-2-(1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-烯)乙酸、 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-(4-苯甲酰苯)丙酸)、. 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-乙酰氧基苯甲酸)、 .2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(7-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-吡喃-3-羧酸)、 . 2，2’-(4-(3-乙炔基苯胺)喹唑啉-6，7-二烯)雙(氧)雙(乙基_2，1-二烯)-雙(2-(1- (4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-烯)乙酸)、 . 2，2’ - (4- (3-乙炔基苯胺)喹唑啉_6，7- 二烯)雙(氧)雙(乙基-2，1- 二烯)-雙(4- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-烯氨基甲酰)苯甲酸)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通過酯鍵連接NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的偶聯(lián)化合物的合成方法，其特征是，該合成方法為: I)、在適當(dāng)?shù)臈l件下，NSAID類抗炎止痛類藥物先和鹵代烷或醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到酯化產(chǎn)物中間體，所述適當(dāng)條件包括酰氯或羧酸活化酯與醇酯化的條件、酸與醇直接縮合的條件、或羧酸或其鹽與鹵代物酯化的條件；制備的酯化產(chǎn)物中間體再與具有式IV，V或VI所示結(jié)構(gòu)的EGFR抑制劑所含的酚羥基或其鹽發(fā)生醚化反應(yīng)，得到偶聯(lián)化合物；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是，所述醇為2-溴乙醇，2-氯乙醇，或2-碘乙醇；所述鹵代燒為1，2- 二溴乙燒，1-溴-2-氯乙燒,或1，2- 二氯乙燒。
7.一種治療腫瘤的藥用組合物，其藥學(xué)活性成份包括有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通過酯鍵連接NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通過酯鍵連接NSAID類抗炎止痛藥物和EGFR抑制劑的偶聯(lián)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，所述所述腫瘤為胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、胃腸間`質(zhì)瘤、白血病、組織細(xì)胞性淋巴癌、鼻咽癌、結(jié)腸直腸癌。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK103483275SQ201310424904
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月19日
【發(fā)明者】張艷梅, 丁克, 廖進(jìn)喜, 王貽燦, 陳盤余 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院