一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，步驟一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氫-4-哌啶酮的合成，步驟二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成，步驟三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成。本發(fā)明以4-甲氧基吡啶為原料，在低溫下，先和Cbz-Cl反應(yīng)，然后與甲基氯化鎂加成，用鋅粉還原，氫化，整條路線相比現(xiàn)有技術(shù)易于放大生產(chǎn)，更適可工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，且能耗低，收率大大提高。
【專利說(shuō)明】—種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，屬有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮是一種非常有用的醫(yī)藥中間體，但是目前的合成3-羥基-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法有以下幾種:
第一種方法路線:
【權(quán)利要求】
1.一種1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:包括以下步驟， 步驟一、l-Cbz-2-甲基-3，4- 二氫-4-哌啶酮的合成 將4-甲氧基吡啶溶解在10倍質(zhì)量的四氫呋喃中，加入三乙胺，降溫至-40°C，滴加Cbz-Cl，在滴加完畢后，保持_40°C的溫度20分鐘，然后滴加濃度為3mol/L的含甲基溴化鎂的乙醚溶液，待滴加完畢，恢復(fù)室溫，繼續(xù)反應(yīng)2-3個(gè)小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，用IMol/L的鹽酸淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到l-Cbz-2-甲基-3，4-二氫-4-哌啶酮， 其中，所述4-甲氧基吡啶:三乙胺:Cbz-Cl:甲基溴化鎂的摩爾比為1:1:1:1.2-2 ; 步驟二、l-Cbz-2-甲基-4-哌唳酮的合成 將步驟一制得的中間產(chǎn)物l-Cbz-2-甲基-3，4- 二氫-4-哌啶酮溶解在5倍質(zhì)量的乙酸中，加入鋅粉，反應(yīng)體系加熱到100-120°C，反應(yīng)10-15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻過(guò)濾，減壓蒸去濾液，在濃縮物中加入I倍底物重量的水，調(diào)節(jié)PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有機(jī)溶劑，然后減壓蒸餾，得到無(wú)色液體即為l-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮， 其中，所述l-Cbz-2-甲基-3，4-二氫-4-哌啶酮:鋅粉的摩爾比為1:1-4 ; 步驟三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成 將步驟二制得的化合物l-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍質(zhì)量的甲醇當(dāng)中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入鈀炭，氫化，反應(yīng)7.5-9h，反應(yīng)完畢后過(guò)濾，濾去鈀炭，用少量的甲醇洗滌濾餅2次，合并濾液，減壓蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用lmol/L鹽酸洗滌，碳酸鉀溶液洗滌，干燥，蒸去溶劑，結(jié)晶，即可得到產(chǎn)品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮， 其中，所述l-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮:二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟一中，4-甲氧基吡啶:三乙胺:Cbz-Cl:甲基溴化鎂的摩爾比為1:1:1:1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟二中，所述l-Cbz-2-甲基-3，4-二氫-4-哌啶酮:鋅粉的摩爾比為1:4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟三中，所述l-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮:二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟二中，加入鋅粉后，反應(yīng)體系加熱到100°c，反應(yīng)12h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟二中，用碳酸鉀調(diào)節(jié)PH值為8。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟三中，所述反應(yīng)時(shí)間為8h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于:所述步驟三中，加入鈀炭的量為底物質(zhì)量的5%，所述鈀炭的鈀含量為10wt%。
【文檔編號(hào)】C07D211/74GK103601669SQ201310186804
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】詹智年 申請(qǐng)人:甘肅科瑞生物科技有限公司