魯比前列酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及魯比前列酮的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及如式（I）所示的高純度魯比前列酮的制備方法，該方法包括起始化合物經(jīng)還原、氧化、水解等步驟后得到目標化合物。與其他方法相比，本發(fā)明工藝重現(xiàn)性好、操作簡單；同時還具有收率高、成本低、所得樣品純度高的特點，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟效益。
【專利說明】魯比前列酮的制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領域】，具體涉及一種低成本、高純度且適合工業(yè)化生產(chǎn) 的魯比前列酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 魯比前列酮，全名：（-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(l，1-二氟戊基）-2_ 羥基-6-氧 代八氫環(huán)戊燒并[b]批喃-5-基）庚酸，英文名：Lubiprostone，是由Sucampo公司開發(fā)的 一種治療便秘型腸易激綜合征藥物，美國FDA于2006年4月18日批準上市。本品為一種 氯離子通道激活劑，主要適用于慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征的治療。其結(jié)構(gòu)如 下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 如式（I)所示的魯比前列酮的制備方法，所述方法包括：
(1) 如式（IV)所示的化合物經(jīng)還原，得到如式（III)所示的化合物，
(2) 如式（III)所示的化合物經(jīng)氧化，得到如式（II)所示的化合物，
(3) 如式（II)所示的化合物在酸的存在下水解、關(guān)環(huán)，得到如式（I)所示的魯比前列 酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)所用的還原體系為5%鈀碳 氫化、10%鈀碳氫化或蘭尼鎳氫化，優(yōu)選10%鈀碳氫化。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述還原體系的溶劑選自甲醇、乙 醇、乙酸乙酯或其混合溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)的反應溫度為0?50°C，優(yōu) 選 20 ?30°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中氧化所用的氧化劑選自 PCC、戴斯馬丁氧化劑、草酰氯-二甲亞砜，優(yōu)選戴斯馬丁氧化劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述氧化的氧化體系溶劑 選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或苯，優(yōu)選二氯甲烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)的反應溫度為-80?30°C， 優(yōu)選20?30°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中的所述酸選自磷酸、醋酸、 鹽酸或硫酸，優(yōu)選磷酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中的所述水解的溶劑選自乙 腈和水、乙醇和水、丙酮和水或甲醇和水的混合液，優(yōu)選乙腈和水的混合液。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)的反應溫度為-20?10°C， 優(yōu)選0?5°C。
【文檔編號】C07D311/94GK104140410SQ201310170628
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月9日
【發(fā)明者】游軍輝, 曹金, 劉建平, 杜祖銀 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司