一種合成5-氨基乙酰丙酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，包括以下的四個步驟：（1）開環(huán)反應(yīng)；（2）N-取代鄰苯二甲酰亞胺合成；（3）氧化反應(yīng)；（4）水解反應(yīng)。本發(fā)明工藝路線避免了以前乙酰丙酸的溴化帶來的成本高，危險性大等不足。溴化產(chǎn)品單一，容易分離，同時縮短了生產(chǎn)周期，大大降低了生產(chǎn)成本，提高了該產(chǎn)品的生產(chǎn)安全性。
【專利說明】-種合成5-氨基乙酰丙酸的方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，涉及一種合成5-氨基乙酰丙酸的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 5-氨基乙酰丙酸（ALA ) 5-氨基乙酰丙酸（ALA)是一種在自然界動植物中廣 泛存在的物質(zhì)，是所有卟啉類化合物（葉綠素、血紅素和光敏色素等）的合成前體。在許 多生物體中的生物化學(xué)反應(yīng)如光合作用、維生素 B12和血紅素的合成都有5-氨基乙酰丙 酸的參與。近年來，隨著人們對5-氨基乙酰丙酸及其衍生物（鹽和酯類）研究的進一步 加深，5-氨基乙酰丙酸得到了廣泛的應(yīng)用。
[0004] 農(nóng)業(yè)方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物可以作為一種對環(huán)境無污染的綠色除草 齊U，也可作為植物生長調(diào)節(jié)劑。農(nóng)作物種子經(jīng)過5-氨基乙酰丙酸及其衍生物處理后，種 子的出芽率、耐低溫性、耐鹽堿及耐寒性均得到很大提高，5-氨基乙酰丙酸具有光活除草 活性，5-氨基乙酰丙酸還具有調(diào)節(jié)植物生長的作用。
[0005] 在醫(yī)藥方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物通過光動力（PDT)治療技術(shù)可以治療 皮膚癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、尖銳濕疹、鮮紅斑、老年黃斑、粉刺、濕性關(guān)節(jié)炎 等。
[0006] 在保健品方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物可以預(yù)防高血脂、高血壓、高血糖、預(yù) 防貧血、促進孩童的成長、增進食欲、增強體力、消除煩躁不安、預(yù)防憂郁癥等作用。
[0007] 在化妝品方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物作為光敏劑可以治療各種粉刺、難治 性痤瘡、皮質(zhì)分泌過多的角質(zhì)堆積、去除皮脂等難治性疾病。
[0008] 總之，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物在各方面的應(yīng)用前景非常廣闊，因此5-氨基乙 酰丙酸的應(yīng)用報道近年來越來越多，合成方法也很活躍。經(jīng)典的制備5-氨基乙酰丙酸的 方法是通過光合細(xì)菌生物合成，此法雖然原料價廉易得，工藝簡單，生物相容性好，但是存 在生化反應(yīng)條件難以控制，產(chǎn)率低，周期長等缺點。因此，化學(xué)法引起了人們廣泛的興趣， 美國專利US5380935描述了以呋喃甲胺為原料制備5-氨基乙酰丙酸的方法，通過保護氨 基，然后使用分子氧通過光化學(xué)反應(yīng)氧化，在金屬催化劑作用下水解得到產(chǎn)品。美國專利 US5284973描述了四氫呋喃甲胺通過鄰苯二甲酰保護氨基，得到的保護化合物在貴金屬催 化劑作用下，使用過氧化鈉在80度條件下氧化得到鄰苯二甲酰保護的5-氨基乙酰丙酸，然 后在酸性條件下脫保護得到產(chǎn)品。美國專利US4325877描述了使用溴乙酰丙酸酯作為原 料，但是使用疊氮化物作為氨化步驟來轉(zhuǎn)化為5-氨基乙酰丙酸。美國專利US5907058使用 二甲酰胺鈉作為氨化試劑，與5-溴乙酰丙酸甲酯反應(yīng)，然后水解除去二甲?；玫?-氨基 乙酰丙酸鹽酸鹽。美國專利US6583317描述了通過六亞甲基四胺作為氨化試劑，與5-溴乙 酰丙酸酯反應(yīng)，然后在酸性條件下，高收率水解得到了 5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。
[0009] 以乙酰丙酸為原料的方法優(yōu)點很多，但是存在一個很大的問題：3位和5位在溴代 中選擇性接近致使5位分離產(chǎn)率較低。此外丁二酸單乙酯為原料的路線避免了毒性大或昂 貴的試劑，反應(yīng)條件溫和，但是從丁二酸單乙酯出發(fā)合成，涉及的反應(yīng)多，純化過程比較復(fù) 雜，尤其是最后一步將硝基轉(zhuǎn)化為氨基使用鈀作為催化劑，而且催化劑使用量大，增加了合 成成本。日本專利(特開平9-316041)直接通過丁二酸酐在叔丁醇鉀作堿，使用親核試劑硝 基甲烷，然后通過酸化得到5-硝基乙酰丙酸，然后通過貴金屬鈀作催化劑在酸性條件下得 到5-氨基乙酰丙酸。雖然步驟比較短，但是從文獻(xiàn)中分析，操作繁雜，而且使用的貴金屬催 化劑使用量比較大，不適宜規(guī)模化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 鑒于上述，本發(fā)明的目的在于提供一種操作安全，安全性好，環(huán)境友好，產(chǎn)率高的 5-氨基乙酰丙酸的合成方法，以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和滿足人們對5-氨基乙酰丙酸的大量需 求。
[0011] 本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)： 一種5-氨基乙酰丙酸的制備方法，包括以下步驟： (1) 將5-鹵代甲基呋喃酮溶解在甲醇中，加入酸性催化劑，回流反應(yīng)12小時，反應(yīng)溫 度為0-130度，在減壓條件下，蒸餾除去過量的甲醇，得到5-鹵-4-羥基戊酸甲酯；（5-鹵 代甲基呋喃酮的合成方法參照文獻(xiàn)合成方法，Tetrahedron Letters 48 (2007) 5948 -5952) (2) 將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽溶解二甲基甲酰胺溶劑中，然后將步驟（1)中得到的 5-鹵-4-羥基戊酸甲酯在冰浴下加入體系中，然后緩慢升溫至80°C，反應(yīng)10小時，通過TLC 檢測反應(yīng)完全，在減壓條件下，蒸餾除去大部分二甲基甲酰胺，剩余物加入水中，再加入乙 酸乙酯萃取四次，用水洗滌，使用無水硫酸鈉干燥有機相，減壓條件下蒸出乙酸乙酯，得到 中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺； (3) 將步驟（2)中得到的中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺中加入酸性催化劑，加入雙氧 水，80°C反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，過濾得到固體，加入甲醇，過濾不溶物，減壓條件下，蒸 餾除去水，加入甲醇和水，重結(jié)晶得到白色固體作為中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺氧化產(chǎn) 物； (4) 將步驟（3)得到中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺氧化產(chǎn)物白色固體溶解在25%的鹽 酸溶液中，加熱回流12小時，得到的溶液冷卻后過濾，加入乙酸乙酯反萃取，水相在減壓條 件下濃縮（必要時在濃縮前加入活性炭脫色），通過丙酮和乙醇的混合物進行純結(jié)晶，得到 含量為98%的5-氨基乙酰丙酸的鹽酸鹽。
[0012] 上述過程可用下述化學(xué)方程式表示：

【權(quán)利要求】
1. 一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，包括以下步驟： (1) 將5-鹵代甲基呋喃酮溶解在甲醇中，加入催化劑，反應(yīng)12小時，反應(yīng)溫度為0-130 度，負(fù)壓條件下，蒸餾除去過量的甲醇，得到5-溴-4-羥基戊酸甲酯； (2) 將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽溶解在有機溶劑中，然后將步驟（1)中得到的5-鹵-4-羥 基戊酸甲酯在冰浴下加入體系中，然后緩慢升溫至80°C，反應(yīng)10小時，負(fù)壓條件下，蒸除大 部分有機溶劑，剩余物加入水中，用乙酸乙酯萃取四次，依次用質(zhì)量濃度為10%碳酸氫鈉溶 液和水洗滌，蒸出乙酸乙酯，得到中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺； (3) 在步驟（2)得到產(chǎn)品中加入催化劑，氧化劑，80°C反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，過濾得 至_體，加入甲醇，過濾不溶物，加入水，重結(jié)晶得到中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺氧化產(chǎn) 物白色固體； (4) 將步驟（3)得到中間體N-取代鄰苯二甲酰亞胺氧化產(chǎn)物白色固體溶解在25%的鹽 酸溶液中，加熱回流12小時，得到的溶液冷卻后過濾，加入乙酸乙酯反萃取，水相在減壓濃 縮（必要時在濃縮前加入活性炭脫色），加入乙醇和丙酮重結(jié)晶，得到含量為98%的5-氨基 乙酰丙酸的鹽酸鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑴中 5-鹵代甲基呋喃酮與醇的投料比為1:10-1000。
3. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑴中 的酸性催化劑為包括濃硫酸，或為磷酸，或為雜多酸；或為鹽酸，或陽離子交換樹脂，或三乙 胺，批陡，4-二甲氨基批陡。
4. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑴中 的溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，異丙醇，辛醇。
5. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑵中 的溶劑為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，水或者它們的混合物。
6. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑶中 的催化劑為雜多酸的吡啶鹽，陽離子交換樹脂硫酸，聚乙二醇支載的磺酸。
7. 如權(quán)利要求1所述一種合成5-氨基乙酰丙酸的制備方法，其特征在于：步驟⑶中 的氧化劑為過氧乙酸，過氧苯甲酸，鄰氯過氧苯甲酸，雙氧水過二硫酸及其鉀鹽，其中優(yōu)選 雙氧水。
【文檔編號】C07C227/22GK104140376SQ201310169414
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月10日
【發(fā)明者】王俊科, 魏生龍, 宗盈曉 申請人:王俊科