專利名稱：一種地諾孕素固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種地諾孕素固體制劑。
背景技術(shù)：
子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，簡(jiǎn)稱EM)，是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織 出現(xiàn)在子宮腔被覆粘膜以外的身體其他部位所造成的一種病變。在育齡期婦女中有10% 的發(fā)病率且有明顯上升趨勢(shì)，已成為育齡期婦女最常見的疾病之一。80%的患者有明顯的 痛經(jīng)，50%合并不孕，嚴(yán)重地影響青中年婦女的健康和生活質(zhì)量。EM為性激素依賴性疾病， 體內(nèi)高孕激素水平可引起內(nèi)膜組織蛻膜樣變、萎縮；低雌激素狀態(tài)可引起內(nèi)膜萎縮。孕激素 是治療EM的經(jīng)典藥物。孕激素是一類重要的化學(xué)物質(zhì)，主要由卵巢和黃體分泌。孕激素介 導(dǎo)的相關(guān)作用為在雌激素作用的基礎(chǔ)上，使子宮內(nèi)膜繼續(xù)增厚、充血、腺體增生并分支，為 胚泡植入和支持胚胎著床、促進(jìn)內(nèi)膜基底細(xì)胞分化為蛻膜瘤進(jìn)行準(zhǔn)備。目前臨床使用的第 一、二、三代孕激素大多為睪酮衍生物，此類化合物因無受體選擇性，除具有孕激素活性外， 還可與其他留體激素受體相互作用，具有雄激素、糖皮質(zhì)激素等其他輔助活性，導(dǎo)致不良反 應(yīng)的產(chǎn)生。具有雄激素作用的孕激素可部分逆轉(zhuǎn)雌激素降低低密度脂蛋白、升高高密度脂 蛋白的作用，削弱雌激素對(duì)血管的保護(hù)作用，導(dǎo)致脂代謝改變、痤瘡和體重增加。而脂代謝 改變常與心血管疾病的發(fā)生率增加相關(guān)。因此，尋找專一性更強(qiáng)、安全性更高的新一代孕激 素，在不影響效價(jià)的同時(shí)最大程度改善口服避孕藥和HRT的安全性和耐受性已成為近年的 研究目標(biāo)。理想的孕激素應(yīng)在預(yù)防內(nèi)膜增生的同時(shí)不抵消雌激素對(duì)血管的保護(hù)作用。目前 國(guó)外研究開發(fā)的此類孕激素包括地諾孕素、屈螺酮以及19-去甲孕酮衍生物烯諾孕酮、諾 美孕酮和曲美孕酮。這類孕激素與孕酮受體的結(jié)合更具選擇性，與其他留體激素受體幾乎 不結(jié)合。且無雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素活性，不影響脂代謝，作用更接近于天然孕酮，被 看作是第四代孕激素。地諾孕素是一種混合型孕激素，它具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙 重性質(zhì)，并且兼具獨(dú)特的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。地諾孕素已經(jīng)成功在國(guó)外上市，查閱文獻(xiàn)， 未有地諾孕素制劑的文獻(xiàn)資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本院科研人員通過長(zhǎng)期的創(chuàng)造性的研究，根據(jù)地諾孕素物理和化 學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在制備地諾孕素固體制劑中，地諾孕素分別與填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑具有的 重量比關(guān)系，按照上述重量比關(guān)系制備的固體制劑，具有很好的溶出度，說明本發(fā)明地諾孕 素固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量很優(yōu)秀。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充 劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，地諾孕素與填充劑的重量比為1 40-200，地諾孕素與崩解 劑的重量比為1 3-50，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 0.5-5。
其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量比為 1 5-30，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 0.5-2。其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為 1 25，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 1。其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5， 地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 1。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑常用的填充劑。 其中藥用輔料填充劑包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露 醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑常用的崩解劑。 其中藥用輔料崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚 維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的潤(rùn)滑劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑常用的潤(rùn)滑劑。 其中藥用輔料潤(rùn)滑劑包括但不限于脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。本發(fā)明所述的藥用輔料粘合劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑常用的粘合 劑，用量為適量，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過上述制劑的處方，按照藥劑學(xué)常規(guī)的制粒過 程，選擇合適的粘合劑及重量。本發(fā)明所述的粘合劑包括但不限于羥丙甲纖維素50%乙醇 溶液。一、溶出度的測(cè)定1、溶出度測(cè)定方法取本發(fā)明固體制劑，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第一法) 測(cè)定，以0. 2%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分 鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取地諾孕素對(duì)照品約10mg，精密稱 定，置100ml量瓶中，加乙腈5ml超聲5分鐘使溶解，加溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，精密量取1ml 置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各 20 yl，照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法 以峰面積計(jì)算溶出量。2、不同制劑的溶出度比較方案1 本發(fā)明地諾孕素固體制劑；方案2 國(guó)外上市地諾孕素片。實(shí)驗(yàn)方法按照上述溶出度測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1不同制劑的溶出度
組別45分鐘溶出度%方案184.02方案281.99
4
二、處方篩選及工藝研究過程1、片芯處方一地諾孕素 0. lg填充劑3. 5g崩解劑0. 3g潤(rùn)滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝主藥、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑分別過篩后備用；填充劑、崩解劑混合均 勻，將主藥與已混合好的粉末以等量遞加法混合均勻；再將上述已混合好粉末加入粘合劑 制粒，干燥，整粒；加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表2。表2地諾孕素片處方一相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果 討論上述處方顆粒流動(dòng)性較好，所制樣品片外觀美觀。但依處方所制樣品片崩 解速度較慢，故未做溶出。該處方崩解劑含量少，片芯表面形成凝膠層，溶出介質(zhì)不易滲透。 根據(jù)以上分析，進(jìn)行了片芯處方二的研究。2、片芯處方二
地諾孕素0. lg
填充劑20. 5g
崩解劑5. 5g
潤(rùn)滑劑0. 5g
粘合劑適量
共制100片
制備工藝同處方一
實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表3。表3地諾孕素片處方二相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果 討論由于填充劑重量加大，雖然崩解劑的重量加大但溶出效果依然不理想。3、片芯處方三地諾孕素0. lg填充劑4. 0g崩解劑0. 3g潤(rùn)滑劑0. 05g粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表4。表4地諾孕素片處方三相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果 討論上述處方溶出度基本符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應(yīng)該更進(jìn)一 步研究。4、片芯處方四
地諾孕素0. lg
填充劑20. 0g
崩解劑5. 0g
潤(rùn)滑劑0. 5g
粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表5。表5地諾孕素片處方四相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果 討論上述處方溶出度基本符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應(yīng)該更進(jìn)一 步研究。5、片芯處方五地諾孕素0. lg填充劑6. 0g崩解劑0. 5g潤(rùn)滑劑0.05g粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表6。表6地諾孕素片處方四相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果
討論上述處方溶出度符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應(yīng)該更進(jìn)一步研 允。6、片芯處方六
地諾孕素0. lg
填充劑10. 0g
崩解劑3. 0g
潤(rùn)滑劑0. 2g
粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表7。表7地諾孕素片處方四相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果
討論上述處方溶出度符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應(yīng)該更進(jìn)一步研允。7、片芯處方七地諾孕素0. lg填充劑7. 3g崩解劑2.5g潤(rùn)滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表8。表8地諾孕素片處方四相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果 討論上述處方溶出度符合質(zhì)量要求，上述處方可以作為處方應(yīng)用8、片芯處方八地諾孕素 0. lg填充劑9. 3g崩解劑0. 5g潤(rùn)滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表9。表9地諾孕素片處方四相關(guān)指標(biāo)考察結(jié)果
9 討論上述處方溶出度符合質(zhì)量要求，上述處方可以作為處方應(yīng)用。注上述實(shí)驗(yàn)是多次實(shí)驗(yàn)的代表性實(shí)驗(yàn)。注按照上述實(shí)驗(yàn)方法，針對(duì)其他固體制劑進(jìn)行處方篩選，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果與上述實(shí) 驗(yàn)結(jié)果相近。實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過處方研究，我們確定地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕 素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，地諾孕素與填充劑的重量比 為1 40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 3-50，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為 1 0.5-5;其中優(yōu)選地諾孕素與填充劑的重量比為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量 比為1 5-30，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 0.5-2。跟進(jìn)一步優(yōu)選地諾孕素與填充 劑的重量比為1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 25，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比 為1 1或者地諾孕素與填充劑的重量比為1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5， 地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 1。三、制備實(shí)施例實(shí)施例1地諾孕素1克，填充劑200克，崩解劑50克，潤(rùn)滑劑5克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實(shí)施例2地諾孕素1克，填充劑40克，崩解劑3克，潤(rùn)滑劑0. 5克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實(shí)施例3地諾孕素1克，填充劑45克，崩解劑4克，潤(rùn)滑劑0. 7克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實(shí)施例4地諾孕素1克，填充劑195克，崩解劑46克，潤(rùn)滑劑4. 8克，粘合劑適量。按照上 述處方制備成固體制劑。實(shí)施例5地諾孕素1克，填充劑60克，崩解劑5克，潤(rùn)滑劑0. 5克，粘合劑適量。按照上述處方制備成固體制劑。實(shí)施例6
地諾孕素1克，填充劑100克，崩解劑30克，潤(rùn)滑劑2克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實(shí)施例7地諾孕素1克，填充劑73克，崩解劑25克，潤(rùn)滑劑1克，粘合劑適量。按照上述處 方制備成固體制劑。實(shí)施例8地諾孕素1克，填充劑93克，崩解劑5克，潤(rùn)滑劑1克，粘合劑適量。按照上述處 方制備成固體制劑。上述實(shí)施例1-8中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述實(shí)施例1-8中所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑 常用的填充劑。其中藥用輔料填充劑包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù) 膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。上述實(shí)施例1-8中所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑 常用的崩解劑。其中藥用輔料崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維 素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述實(shí)施例1-8中所述藥用輔料的潤(rùn)滑劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑 常用的潤(rùn)滑劑。其中藥用輔料潤(rùn)滑劑包括但不限于脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中 的一種或幾種。上述實(shí)施例1-8中所述的藥用輔料粘合劑包括但不限于藥劑學(xué)中制備固體制劑 常用的粘合劑，用量為適量，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過上述制劑的處方，按照藥劑學(xué)常規(guī) 的制粒過程，選擇合適的粘合劑及重量。本發(fā)明所述的粘合劑包括但不限于羥丙甲纖維素 50%乙醇溶液。注本發(fā)明所要求保護(hù)的具體技術(shù)方案，不限于上述實(shí)施例所表達(dá)的技術(shù)方案的 具體組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本申請(qǐng)發(fā)明描述的優(yōu)選方案進(jìn)行各種變化和更改，這種 變化和更改可以在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍且不減小其優(yōu)點(diǎn)的情況下進(jìn)行；因此，本發(fā)明 申請(qǐng)權(quán)利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限于等同方式。
權(quán)利要求
一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，其特征在于地諾孕素與填充劑的重量比為1∶40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1∶3-50，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1∶0.5-5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比 為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5-30，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為 1 0. 5-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比為 1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 25，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比為 1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種地諾孕素固體制劑，其中固體制劑為膠囊劑、 片劑、顆粒劑或微丸劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料填充劑為乳 糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料崩解劑為羧 甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維 素一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料潤(rùn)滑劑為脂 酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，其特征在于地諾孕素與填充劑的重量比為1∶40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1∶3-50，地諾孕素與潤(rùn)滑劑的重量比為1∶0.5-5。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)，確定地諾孕素固體制劑的處方中崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑的用量，本發(fā)明地諾孕素固體制劑的溶出度在45分鐘達(dá)到75％以上。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101874806SQ20091008321
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者孫學(xué)偉, 孫德杰, 徐春霞, 金治剛, 顧群 申請(qǐng)人:北京本草天源藥物研究院