專(zhuān)利名稱(chēng)：一種地諾孕素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種地諾孕素的合成方法，還涉及其中間體 17β-螺旋-Γ，2'-環(huán)氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙 撐)_縮酮和17 α-氰甲基-17 β-羥基-5(10)，9 (11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲 基丙撐)_縮酮的合成方法。
背景技術(shù)：
地諾孕素，化學(xué)名17 α-氰甲基-17 β-羥基-13 β -甲基甾烷4，9_ 二烯-3-酮， 是一種混合型孕激素，它具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙重性質(zhì)，其內(nèi)分泌 藥理學(xué)非常理想，僅與孕激素受體結(jié)合，無(wú)雌激素，抗雌激素和雄激素活性。其與炔雌醇的 復(fù)方片劑，商品名為Valette，于1995年在德國(guó)首先上市，現(xiàn)已成為德國(guó)最暢銷(xiāo)的口服避孕 藥。與戊酸雌二醇的復(fù)方片劑，商品名為Climodien，對(duì)治療女性更年期綜合癥有很好的療 效，于2002年在歐盟廣泛上市。目前文獻(xiàn)報(bào)道的地諾孕素的合成主要有以下幾條路線路線1 該路線以雌酚酮-3-甲醚為原料經(jīng)Birch還原，環(huán)氧化，氰化開(kāi)環(huán)，水解，溴化與 脫溴得到產(chǎn)品地諾孕素，此路線先將17位酮基改造之后，再將3位的甲醚水解，但是此條 路線收率較低，且起始原料不易購(gòu)得(Pharmazie 33 H. 12 1978792-798 ；US 4167517 ；US 4248790)。路線2 該路線以5(10)-雌甾烯-3，17- 二酮為起始原料，經(jīng)溴化脫溴，3位酮基保護(hù)，17 位環(huán)氧化，氰化開(kāi)環(huán)，水解脫保護(hù)制得地諾孕素，該路線引入環(huán)氧環(huán)的時(shí)候收率較低，可能 與3為保護(hù)基不能耐受強(qiáng)堿有關(guān)系(醫(yī)藥工業(yè)，1985，19 (9)，15-18)。路線3 該路線以丙二醇為保護(hù)基，在脫水劑存在的情況下選擇性的保護(hù)3位酮基，但是 需要原甲酸三乙酯和丙二醇在對(duì)甲苯磺酸的催化下，在回流狀態(tài)下帶走反應(yīng)中生成的乙醇 來(lái)制備新的脫水劑，其制備時(shí)間比較長(zhǎng)，且脫水劑現(xiàn)做現(xiàn)用，我們?cè)鴩L試這一步反應(yīng)，收率 并不理想(EP 0776904)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的地諾孕素的合成方法，具有如下優(yōu)點(diǎn)(一)以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作為3位酮基保護(hù)基，可以耐受強(qiáng)堿，有效提高 17位環(huán)氧化的收率，降低了工藝成本。(二)以2，2- 二甲基-1，3-丙二醇作為3位酮基保護(hù)基，以往文獻(xiàn)后處理需要將 反應(yīng)液稀釋至大量的飽和碳酸氫鈉溶液中，所以產(chǎn)生大量廢水。本發(fā)明對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，在反 應(yīng)結(jié)束后用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至堿性后再常規(guī)操作，解決廢水問(wèn)題，使其更適合工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(I)為原料， 首先對(duì)3位酮基保護(hù)，制得中間體雌甾-5 (10)，9 (11) - 二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲 基丙撐)縮酮(II)，再經(jīng)過(guò)環(huán)氧化制得中間體17β-螺旋-1'，2'-環(huán)氧乙烷-5(10)， 9(11)-雌留二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)-縮酮(III)，再經(jīng)過(guò)氰化開(kāi)環(huán)制的中間 體17 α-氰甲基-17 β-羥基-5 (10)，9 (11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)-縮 酮(IV)，最后經(jīng)過(guò)脫保護(hù)制得17 α -氰甲基-17 β -羥基-13 β _甲基甾燒4，9_ 二烯-3-酮 (V)，即地諾孕素。其工藝路線表示如下 整個(gè)工藝包括如下步驟(一 )選擇性3位酮基保護(hù)將2，2- 二甲基-1，3-丙二醇，乙酰氯和式I化合物 在有機(jī)溶劑中_50°C至_40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后先用堿調(diào)節(jié)pH至堿性，再進(jìn)行常規(guī)操作制得 式II化合物。(二)17位環(huán)氧化將式II化合物在有機(jī)溶劑中存在堿催化的情況下與三甲基碘 化硫反應(yīng)，制得式III化合物。(三)17位氰化開(kāi)環(huán)將式III化合物在有機(jī)溶劑中與氰化鈉反應(yīng)，制得式IV化 合物。(四)3位脫保護(hù)基將式IV化合物在有機(jī)溶劑中與酸反應(yīng)，制得式V化合物。步驟(一)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺和吡啶等，優(yōu)選三乙胺；反 應(yīng)中有機(jī)溶劑可以使四氫呋喃，異丙醇和二甲基甲酰胺等，優(yōu)選四氫呋喃和異丙醇。步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀等，優(yōu) 選叔丁醇鉀和乙醇鈉；反應(yīng)中溶劑可以選自二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，丙酮，四氫呋喃等， 優(yōu)選二甲基甲酰胺。步驟(三)中的有機(jī)溶劑可以選自乙醇，甲醇等；氰化鈉優(yōu)先選用溶液形式參與反應(yīng)。步驟(四)中的有機(jī)溶劑可以選自丙酮；酸可以選自冰醋酸，高氯酸，鹽酸等。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所要合成的17 α -氰甲基-17 β -羥基-13 β -甲基甾烷4，9_ 二烯_3_酮 (地諾孕素)可按下列步驟進(jìn)行實(shí)施例11)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2_二甲基丙撐)縮酮將2，2- 二甲基-1，3-丙二醇20. 8g投入500mL三頸瓶中，加入IOOmL異丙醇，攪 拌至溶解后，加入乙酰氯10mL，升溫至35°C 40°C攪拌lOmin，降溫至_40°C，將雌甾_4， 9- 二烯-3，17- 二酮8g溶于50mL THF中，約Ih內(nèi)滴加至三頸瓶中，保持溫度攪拌2h，滴加 三乙胺至反應(yīng)液PH為堿性，抽濾，濾餅用少量THF洗滌，合并濾液，減壓濃縮得棕紅色油狀 物，加入乙酸乙酯IOOmL,有機(jī)層分別用IOOmL水洗，IOOmL飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥 過(guò)夜，過(guò)濾。用乙酸乙酯石油醚=1 50和1 20柱層析純化，得白色固體6. 5g，收率 61.2%。mp:135 137°C (文獻(xiàn) mp 139 140°C )。
2)170-螺旋-1' ,2'-環(huán)氧乙烷_(kāi)5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二 甲基丙撐)_縮酮將雌甾-5(10) ,9(11)-二烯 _3，17- 二酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基丙撐)縮酮 6. Og 投入 250mL圓底燒瓶中，加入DMF50mL，室溫下攪拌至溶解，加入三甲基碘化硫8. 5g，攪拌IOmin 后，加入叔丁醇鉀6. 5g，繼續(xù)攪拌2h，抽濾，濾液緩慢倒入攪拌著的250mL水中析出大量白 色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體5. 7g，收率90.7%。mp :118 119°C。IR 3442 (v_。H)，3032 — 2800 (v_CH)，1640 (vc = c)，1470 — 1436 ( δ CH2)， 1395-1323 ( δ CH3)，1197，1112 (vc_0)，1151，1139(vc_。_c)。3) 17 α -氰甲基-17 β -羥基 _5 (10) ,9(11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基 丙撐)_縮酮將17β-螺旋-1' ,2'-環(huán)氧乙烷_(kāi)5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二 甲基丙撐)_縮酮5. 5g投入250mL茄形瓶中，加入甲醇75mL，配成混懸液，將氰化鈉5. 2g溶 于IOmL水中，加入到反應(yīng)瓶中，升溫至50°C攪拌4h，向反應(yīng)液中加入80mL水中，放至室溫， 抽濾，濾餅用大量水洗，干燥得白色固體5. 3g，收率90. 3%。mp :200_20rC分解。IR 3450. 5 (v_。H)，3000-2800 (vc_H)，2256. 3 (vCN)，1613. 9 (vc = c)，1470-1445 ( δ CH2)， 1394-1307 ( δ CH3)，1102 (vc_0)，1137 (vc_0_c)。4) 17 α-氰甲基-17 β-羥基-13 β -甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)將17 α -氰甲基-17 β -羥基 _5 (10) ,9(11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基 丙撐)_縮酮5g投入IOOmL茄形瓶中，加入25mL冰HAc，攪拌均勻后加入2. OmLHClO4,攪拌 20min，將反應(yīng)液倒入125ml水中，析出淡綠色固體，抽濾，干燥，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得淺黃白 色結(jié)晶 2. 9g，收率 74. 4%。mp:216°C。ESI-MS (m/z) :333· 9 [M+Na+]。IR 3358 (v_0H)，3000-2800 (vc_H)，2239 (vCN)，1631 (vc = 0)，1586 (vc = c)， 1475-1400 ( δ CH2)，1388-130 ( δ CH3)，1072 (vc_0)。1H-NMR (CDCl3) 5. 70 (s，1H, olefin-Η) ,2. 85-2. 90(m，2H)，2· 42-2. 63(m，8H)， 2. 11-2. 19(m，3H)，1. 92-1. 95(m，2H)，1. 72-1. 79(m，2H)，1. 46-1. 50 (m, 1H)，1. 24-1. 30 (m, 3H)，1· 08 (m, 3H, 17_CH3)。實(shí)施例21)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2_二甲基丙撐)縮酮將2，2-二甲基-1，3-丙二醇83. 2g投入IOOOmL三頸瓶中，加入400mL異丙醇，攪 拌至溶解后，加入乙酰氯40mL，升溫至35°C 40°C攪拌lOmin，降溫至_40°C，將雌甾_4， 9-二烯-3，17-二酮328溶于2001^ THF中，約Ih內(nèi)滴加至三頸瓶中，保持溫度攪拌2h，滴 加三乙胺至反應(yīng)液PH為堿性，抽濾，濾餅用少量THF洗滌，合并濾液，減壓濃縮得棕紅色油 狀物，加入乙酸乙酯300mL，有機(jī)層分別用300mL水洗，300mL飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干 燥過(guò)夜，過(guò)濾。用乙酸乙酯石油醚=1 50和1 20柱層析純化，得白色固體27.6g，收 率 65. 3%2)170-螺旋-1' ,2'-環(huán)氧乙烷 _5 (10)，9 (11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二 甲基丙撐)_縮酮
將雌甾-5(10) ,9(11)-二烯 _3，17- 二酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基丙撐)縮酮 25. Og 投入500mL圓底燒瓶中，加入DMF200mL，室溫下攪拌至溶解，加入三甲基碘化硫35. 7g，攪拌 IOmin后，加入乙醇鈉12. 4g，繼續(xù)攪拌2h，抽濾，濾液緩慢倒入攪拌著的IOOOmL水中，析出 大量白色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體25. Ig,收率96. 9%。3) 17 α -氰甲基-17 β -羥基 _5 (10) ,9(11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基 丙撐)_縮酮將17β-螺旋 _Γ，2 '-環(huán)氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2， 2- 二甲基丙撐)-縮酮25. Og投入IOOOmL茄形瓶中，加入乙醇350mL，配成混懸液，將氰化 鈉23. 4g溶于50mL水中，加入到反應(yīng)瓶中，升溫至50°C攪拌4h，向反應(yīng)液中加入400mL水 中，放至室溫，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥得白色固體24. 7g，收率92. 3%。4) 17 α-氰甲基-17 β-羥基-13 β -甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)將17 α -氰甲基-17 β -羥基 _5 (10) ,9(11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基 丙撐)_縮酮20g投入IOOOmL茄形瓶中，加入400mL丙酮，20ml鹽酸，室溫?cái)嚢?h，滴加三 乙胺調(diào)節(jié)PH至中性，抽濾，濾液濃縮至約四分之一時(shí)加入200ml水，抽濾，干燥，無(wú)水乙醇重 結(jié)晶，得淺黃白色結(jié)晶11. 3g，收率72. 0%。
權(quán)利要求
一種地諾孕素的合成方法，其特征在于以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(I)為原料，首先對(duì)3位酮基保護(hù)，制得中間體雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮(II)，再經(jīng)過(guò)環(huán)氧化制得中間體17β-螺旋-1′，2′-環(huán)氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)-縮酮(III)，再經(jīng)過(guò)氰化開(kāi)環(huán)制的中間體17α-氰甲基-17β-羥基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)-縮酮(IV)，最后經(jīng)過(guò)脫保護(hù)制得17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(V)，即地諾孕素，其工藝路線如下FSA00000160054600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)選擇性3位酮基保護(hù)將2，2_二甲基-1，3-丙二醇，乙酰氯和式I化合物在有機(jī)溶 劑中-50°C至-40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后先用堿調(diào)節(jié)pH至堿性，再進(jìn)行常規(guī)操作制得式II化 合物；(2)17位環(huán)氧化將式II化合物在有機(jī)溶劑中，在堿催化的情況下，與三甲基碘化硫反 應(yīng)，制得式III化合物；(3)17位氰化開(kāi)環(huán)將式III化合物在有機(jī)溶劑中與氰化鈉反應(yīng)，制得式IV化合物；(4)3位脫保護(hù)基將式IV化合物在有機(jī)溶劑中與酸反應(yīng)，制得式V化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于所述的步驟(1)中 的堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺和吡啶；反應(yīng)中有機(jī)溶劑選自四氫呋喃，異丙醇和二 甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于步驟(1)中的堿優(yōu) 選三乙胺；有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃和異丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于所述的步驟(2)中 的堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀；有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺，二 甲基亞砜，丙酮或四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于所述的步驟(2)中 的堿優(yōu)選叔丁醇鉀和乙醇鈉，反應(yīng)有機(jī)溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于步驟(3)中的有機(jī) 溶劑選自乙醇，甲醇；氰化鈉優(yōu)先以溶液形式參與反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地諾孕素的合成方法，其特征在于步驟(4)中的有機(jī) 溶劑為丙酮；酸選自冰醋酸，高氯酸，鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種地諾孕素的新的合成方法，本發(fā)明是以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮為起始原料，以2，2-二甲基-1，3-丙二醇對(duì)3位酮基進(jìn)行保護(hù)，再經(jīng)過(guò)17位環(huán)氧化，氰化開(kāi)環(huán)，3位脫保護(hù)得到地諾孕素，本發(fā)明原料易得，操作簡(jiǎn)便。而且本發(fā)明以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作為3位酮基保護(hù)基，可以耐受強(qiáng)堿，有效提高17位環(huán)氧化的收率，降低了工藝成本。對(duì)后處理進(jìn)行改進(jìn)，在反應(yīng)結(jié)束后用堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至堿性后再常規(guī)操作，解決廢水問(wèn)題，使其更適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J41/00GK101863947SQ20101021190
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者王紹杰, 薛明星, 趙勇, 陳博 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)