一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。如式VI所示的恩替卡韋的中間體的制備方法包含下列步驟：非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將化合物VII和化合物VI’進(jìn)行如下所示的上氨基保護(hù)基反應(yīng)，即可。本發(fā)明還公開了恩替卡偉的中間體化合物VIII和VII。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對(duì)環(huán)境污染小，中間體易于純化分離，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明具體的涉及一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]核苷酸類似物作為一個(gè)重要的化學(xué)類型，在藥物化學(xué)里面的已經(jīng)得到的廣泛的關(guān)注。與其相關(guān)的研究已經(jīng)造就了大批具有重要意義的藥物，尤其是在抗病毒領(lǐng)域。相當(dāng)數(shù)量的抗艾滋病和抗乙肝藥物都來自于在該領(lǐng)域的深入研究。
[0003]全世界有3.5億~4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國有1.2億以上HBV感染者，占世界總數(shù)的1/3以上，居世界第I位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬例，而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢(shì)。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者終生(大多數(shù)情況下)進(jìn)行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場(chǎng)占有率過80%。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其明顯的療效和良好的抗耐藥性，自20 07年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時(shí)美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準(zhǔn)上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA批準(zhǔn)中國上市。藥物專利已經(jīng)于2008年到期。因?yàn)槠浜铣呻y度巨大，其活性成分(API)目前價(jià)格高昂，生產(chǎn)廠家不多。
[0004]恩替卡韋的原料藥因?yàn)槠渚薮蟮暮铣商魬?zhàn)，在科學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。關(guān)于恩替卡韋的合成方法學(xué)研究因此得到了深入發(fā)展。其中較有代表性的合成路線在沈國兵等所著的《恩替卡韋路線圖解》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2007年38卷10期749-752頁)以及該論文所引用的文獻(xiàn)中有了詳細(xì)的綜合介紹。其他相關(guān)的文獻(xiàn)諸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及這些文獻(xiàn)里面引用的其它文獻(xiàn)。
[0005]目前的絕大部分合成路線存在的較大問題，諸如當(dāng)量使用Dess-Martin試劑,二菔烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑，實(shí)驗(yàn)條件苛刻，分離步驟復(fù)雜，需要硅膠色譜柱分離等高成本的純化手段，不適合大生產(chǎn)。
[0006]其中相對(duì)較為實(shí)用的一條生產(chǎn)路線(W02005118585)如下式所示。該路線具有反應(yīng)收率高、生產(chǎn)條件溫和、純化步驟簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，適合放大生產(chǎn)。但是也有其相應(yīng)的缺陷，比如一些試劑諸如苯基二甲基氯硅烷生產(chǎn)困難導(dǎo)致價(jià)格高昂、高毒性試劑諸如三氟化硼的使用、以及在生產(chǎn)過程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導(dǎo)致的純化困難。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種如式VI所示的恩替卡韋的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟:非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將化合物VII和化合物VI’進(jìn)行如下所示的上氨基保護(hù)基反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 所述的X為氯、溴或碘。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:Ra中，所述的C1~C4的直鏈烷基為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的R2為如下任一取代基:
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于: 所述的取代基IVa為如下任一取代基:

6.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述的R21為如下任一取代基:
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述的堿為4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫中的一種或多種；所述的堿與化合物VII的摩爾比為0.5~10 ;所述的化合物VI’與化合物VII的摩爾比為0.5~10 ;所述的上氨基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為O~150°C。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:通過下述方法制備所述化合物VII，再按照權(quán)利要求1所述方法制備化合物VI: 非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，將化合物VIII和氧化劑進(jìn)行如下所示的氧化反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述的氧化反應(yīng)中的條件如下:所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為二氯甲烷、正己烷、甲苯和乙酸乙酯中的一種或多種；所述的氧化反應(yīng)在堿的作用下進(jìn)行，所述的堿為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫銫中的一種或多種；所述的堿與化合物VIII的摩爾比為0.5~10 ;所述的氧化劑為高碘酸鈉、高碘酸鉀、高碘酸銫、氯酸鈉、氯酸鉀、次氯酸鈉和次氯酸鉀中的一種或多種；所述的氧化劑與化合物VIII的摩爾比為0.5~10 ;所述的氧化反應(yīng)的溫度為-20~80°C。
10.如式VIII或VII所示的恩替卡韋的中間體化合物:
【文檔編號(hào)】C07F7/08GK104017014SQ201310062871
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月28日
【發(fā)明者】胡俊斌, 陳清泉, 施邢俊, 應(yīng)律 申請(qǐng)人:浙江星月藥物科技股份有限公司