專利名稱：一種替比培南匹伏酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種替比培南匹伏酯的制備方法。
背景技術(shù)：
替比培南匹伏酯，化學(xué)名為(+)-(4R，5S，6S)-6-[(lR)-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3 [ [1- (2-噻唑啉-2-基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]硫]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲
酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，屬碳青霉烯類抗生素，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種替比培南匹伏酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、雜氮雙環(huán)磷酸酯和3-巰基-1- (1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽以乙腈為溶劑在二異丙基乙胺存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)后加水?dāng)嚢琛⑦^(guò)濾，濾餅依次用乙腈水溶液、異丙醇、乙酸乙酯攪拌洗滌，干燥濾餅得到式I化合物；步驟2、在乙酸乙酯和碳酸氫鉀水溶液組成的混合溶劑中，式I化合物加氫脫除對(duì)硝基苯甲基，然后過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，靜置分層后取水層用乙酸乙酯洗滌，然后用丙酮沉淀產(chǎn)物，得到替比培南；步驟3、在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加無(wú)水碳酸鉀進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后反應(yīng)液加至乙酸乙酯中并過(guò)濾，濾液水洗滌后靜置分層為第一水層和第一有機(jī)層，第一水層用乙酸乙酯萃取獲得第二有機(jī)層，合并第一有機(jī)層和第二有機(jī)層后依次用水、硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，然后加水?dāng)嚢璨⒄{(diào)節(jié)PH值為酸性，靜置分層得到第二水層并用乙酸乙酯洗滌，而后加乙酸乙酯攪拌并調(diào)節(jié)PH值為弱堿性，靜置分層后得到第三有機(jī)層并依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，而后干燥、脫色、過(guò)濾，所得濾餅用乙酸乙酯洗滌后，取洗滌液濃縮并析晶即得替比培南匹伏酯；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟I所述雜氮雙環(huán)磷酸酯、3-巰基-1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和二異丙基乙胺的摩爾比為1:1. 1:2.4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟I所述乙腈水溶液中水和乙腈的質(zhì)量比為1:0. 96。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2所述用丙酮沉淀產(chǎn)物具體為0-10°C將水層滴加到丙酮中攪拌，然后0-5°C下濃鹽酸調(diào)pH值為6. 5，繼續(xù)滴加丙酮攪拌、靜置，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮攪拌，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌、干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，步驟2所述用丙酮沉淀產(chǎn)物具體為0-10°C按水層丙酮質(zhì)量比為O. 372:1，將水層在Ih內(nèi)滴加到丙酮中攪拌30min，然后0-5°C下濃鹽酸調(diào)pH值為6. 5，然后再按水層丙酮質(zhì)量比為O. 465:1，在30min內(nèi)繼續(xù)滴加丙酮攪拌30min、靜置10-15h，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮攪拌，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗漆、干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2所述式I化合物加氫脫除對(duì)硝基苯甲基為在鈀碳催化劑催化下通入氫氣來(lái)加氫脫除對(duì)硝基苯甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3所述替比培南、特戊酸碘甲酯和無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1:1. 2:1. 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述調(diào)節(jié)pH值為酸性為用IM檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)PH值為3. 5-4。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述調(diào)節(jié)pH值為弱堿性為用飽和碳酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)PH值為7. 4-7. 8。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，公開了一種替比培南匹伏酯的制備方法。該制備方法步為雜氮雙環(huán)磷酸酯和3-巰基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽以乙腈為溶劑在二異丙基乙胺存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到式Ⅰ化合物；在乙酸乙酯和碳酸氫鉀水溶液組成的混合溶劑中，式Ⅰ化合物加氫脫除對(duì)硝基苯甲基得到替比培南；在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加無(wú)水碳酸鉀進(jìn)行縮合反應(yīng)得替比培南匹伏酯。本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)有制備替比培南匹伏酯方法中相關(guān)溶劑、純化等操作的缺陷，在制備過(guò)程中根據(jù)反應(yīng)機(jī)理選擇相互適應(yīng)的溶劑以及純化操作，提高了替比培南匹伏酯的收率，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D477/20GK103059028SQ20131003594
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月30日
發(fā)明者李明杰, 劉新泉, 李曉峰, 李華 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司