專利名稱：替比培南酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)替比培南酯的制備方法。
背景技術(shù)：
替比培南酯是由惠氏制藥公司研究開發(fā)的一種新型的口服碳青霉烯類藥物。該化合物是活性母體替比培南C2位羧酸酯化形成的前藥，口服后被酯酶水解釋放出活性母體藥物替比培南。替比培南抗菌譜廣，對大多數(shù)臨床分離的菌株(除Enterococcusfaecium(屎腸球菌)及Pseudomonas aeruginosa (綠腸桿菌)等少部分菌種外)，替比培南均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，替比培南也表現(xiàn)出同程度或更強(qiáng)的抗菌效果。特別是針對近幾年引起兒童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)、MRSP(耐紅霉素肺炎鏈球菌)及Haemophilusinfluenzae (流感嗜血桿菌)表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗菌效果。作為替比培南的前藥，替比培南匹伏
酯相比于替比培南具有更好地吸收動力學(xué)，具有良好的穩(wěn)定性。其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種用于制備式I化合物的方法，其特征在于步驟如下 步驟1，將替比培南、溶劑、鹽、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 步驟2，然后加入特戊酸鹵甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)， 步驟3，反應(yīng)完畢后加入乙酸乙酯，過濾濾去不溶物，濾液水洗后加水， 步驟4，用酸調(diào)pH至酸性，水相用有機(jī)溶劑洗后加入乙酸乙酯， 步驟5，調(diào)節(jié)pH至堿性，乙酸乙酯相濃縮，析晶，過濾，即得，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，其中， 步驟I所述溶劑為N，N- 二甲基乙酰胺， 步驟I所述鹽為碳酸鉀， 步驟I所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨， 步驟2所述特戊酸鹵甲酯為特戊酸碘甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟I中，替比培南與溶劑的質(zhì)量體積比為I : I 20，替比培南與鹽的摩爾比為I : I 2，替比培南與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為I 0.01 0.05，替比培南與特戊酸鹵甲酯的摩爾比為I : I 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于， 所述溶劑為N，N- 二甲基乙酰胺， 所述鹽為碳酸鉀， 所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨， 所述特戊酸鹵甲酯為特戊酸碘甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，替比培南與溶劑N，N-二甲基乙酰胺的質(zhì)量體積比為I : 8，替比培南與碳酸鉀的摩爾比為I : I. 2，替比培南與四丁基溴化銨的質(zhì)量比為I : 0.025，替比培南與特戊酸碘甲酯的摩爾比為I : 1.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在干，步驟I和步驟2的反應(yīng)溫度為-20 (TC，反應(yīng)時(shí)間20 90min。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟I和步驟2的反應(yīng)溫度為-10°C，反應(yīng)時(shí)間20 30min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在干，步驟5析晶時(shí)こ酸こ酯為替比培南的3 6倍，析晶溫度為_5 30°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在干，步驟5析晶時(shí)こ酸こ酯為替比培南的4 5倍，析晶溫度為O 25°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟如下 將替比培南1.37g、N, N-ニ甲基こ酰胺Ilml、碳酸鉀O. 5g、四丁基溴化銨O. 03g,在-10°C下反應(yīng)O. 5h，在此溫度下滴加特戊酸碘甲酯O. 88g，反應(yīng)完畢加入こ酸こ酯Ilml濾去不溶物，濾液用水22ml洗滌，水相用こ酸こ酯Ilml萃取一次，合并こ酸こ酷，水洗，こ酸こ酯相加水11ml，用檸檬酸水溶液調(diào)至3. 5，分相，水相用こ酸こ酯Ilml洗滌，水相加入こ酸こ酯22ml，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至7. 5，分相，こ酸こ酯相用水22ml洗滌，こ酸こ酯相加入無水硫酸鈉O. 5g、活性炭干燥脫色，濾液濃縮至一定體積，攪拌析晶，降溫至O 5°C繼續(xù)攪拌析晶，過濾，干燥，得白色固體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)替比培南酯的方法，該方法步驟如下步驟1，將替比培南、溶劑、鹽、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，進(jìn)行成鹽反應(yīng)，步驟2，然后加入特戊酸鹵甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)，步驟3，反應(yīng)完畢后加入乙酸乙酯，過濾濾去不溶物，濾液水洗后加水，步驟4，用酸調(diào)pH至酸性，水相用有機(jī)溶劑洗后加入乙酸乙酯，步驟5，調(diào)節(jié)pH至堿性，乙酸乙酯相濃縮，析晶，過濾，即得。
文檔編號C07D477/20GK102633801SQ20121006465
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者何社輝, 何詢, 張水華, 蘇少飛, 趙軍旭 申請人:深圳科興生物工程有限公司