專利名稱：一種制備雙環(huán)醇的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備雙環(huán)醇(化學(xué)名4，4' -二甲氧基_5，6，5'，6' - 二次甲二氧基-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯)的新方法，該化合物可用于治療慢性病毒性肝炎。
背景技術(shù)：
雙環(huán)醇(Bicyclol)的化學(xué)名為4，f -二甲氧基_5，6，5' -二次甲二氧基-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯，是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所自主研發(fā)的用于治療慢性病毒性肝炎的國(guó)家一類化學(xué)新藥，具有顯著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，雙環(huán)醇對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、對(duì)乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝損傷的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、小鼠免疫性肝炎的氨基轉(zhuǎn)移酶升高有降低作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度的減輕。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示本品對(duì)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2. 2. 15細(xì)胞株具有抑制HBeAg、HBsAg分泌的作用。對(duì)該藥的作用機(jī)制研究表明，雙環(huán)醇可通過(guò)清除自由基保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體膜，使肝細(xì)胞核DNA和線粒體免受損傷，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生。雙環(huán)醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。
權(quán)利要求
1.一種制備雙環(huán)醇I的方法，其特征在于
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟⑴制備2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)的具體過(guò)程為將堿溶于溶劑中，攪拌下加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III),在50°C 100°C溫度下反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,冷卻，反應(yīng)液用無(wú)機(jī)酸中和至酸性，析出固體，過(guò)濾得到白色固體，重結(jié)晶得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(IV)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所用的堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所用的溶劑為水、體積比I : (O. 5 2)的水-甲醇、體積比I : (O. 5 2)的水-乙醇、體積比I : (O. 5 2)的水-異丙醇或者稀丙酮水溶液；所有的無(wú)機(jī)酸為硫酸、硝酸或鹽酸；重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一種或多種混合；2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和堿的摩爾比為I : (I. 5 5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟⑵制備2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)的具體過(guò)程為將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)溶于溶劑中，攪拌下加入還原劑，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，殘留固體重結(jié)晶，得到2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇(V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所用的溶劑為四氫呋喃或二氧六環(huán)；所用的還原劑為硼氫化鈉或者四氫鋁鋰，反應(yīng)溫度為70°C到100°C ;重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、石油醚中的一種或多種混合；2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(III)和還原劑的摩爾比為I : (3 7)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(3)制備化合物(VI)的具體過(guò)程為將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸和催化劑溶于溶劑中，冰水浴下加入縮合試齊U，攪拌15分鐘后加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾,反應(yīng)液用依次用稀鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,有機(jī)相經(jīng)干燥，過(guò)濾，濃縮，得到化合物(VI)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所用的溶劑為無(wú)水二氯甲烷或無(wú)水二甲基甲酰胺；所用的縮合試劑為1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、I-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)或者二異丙基碳二亞胺(DIC)，所用催化劑為4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、四氫吡咯基吡啶或者2，6_ 二氨基吡啶。2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸2_溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇縮合試劑催化劑的投料摩爾比為I (O. 9 I. I) (I I. 2) (O. I O. 2)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(4)制備4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6' - 二次甲二氧基_2，2'-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(VII)具體過(guò)程為在一號(hào)反應(yīng)瓶中，將化合物(VI)溶解在溶劑中，冷卻至_20°C _40°C，加入異丙基氯化鎂，攪拌反應(yīng)10-30分鐘，轉(zhuǎn)入盛有溴化亞銅-二甲硫醚絡(luò)合物的二號(hào)反應(yīng)瓶中，反應(yīng)30分鐘后加入氧化劑，自然升至室溫反應(yīng)I小時(shí)，過(guò)濾，蒸除溶劑，濃縮，柱層析得到化合物(VII)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所用的溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃；所用的氧化劑為氧氣、氯化銅、氯化鐵或1-(3，5_ 二硝基)-苯甲酰-4-甲基哌嗪，優(yōu)選氧化劑為1-(3，5_ 二硝基)-苯甲酰-4-甲基哌嗪；化合物(VI)異丙基氯化鎂溴化亞銅-二甲硫醚氧化劑的投料摩爾比為I : (O. 9 2. 2) (I I.2) (O. I I. O)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所用的溶劑為處理后的無(wú)水甲醇，回流溫度為75°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雙環(huán)醇(4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2-羥甲基-2′-甲氧羰基聯(lián)苯)的改進(jìn)合成方法。該方法以沒(méi)食子酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)醚化，溴化，環(huán)合，還原和水解，酯化縮合，偶聯(lián)反應(yīng)，醇解，制得雙環(huán)醇。該方法的特點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)單易行，后處理方便。該工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有可觀的經(jīng)濟(jì)實(shí)用價(jià)值，在藥物合成上有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D317/68GK102617544SQ20121006462
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者李海軍, 蘇賢斌, 趙興猛 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)