吡唑化合物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明的通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法包括使通式(1)所示的2-?；?3-氨基丙烯酸酯與通式(4)所示的肼類在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。(式(1)中，R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立地表示烷基。)(式(4)中，R5表示烷基或芳基。)(式(5)中，R1、R4、R5與前述同義。)通過(guò)該制造方法，能夠以高產(chǎn)率/高選擇率制造著色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
【專利說(shuō)明】吡唑化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥/農(nóng)藥中間體有用的吡唑化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]作為1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯的制造方法，已知有利用以烷氧基為離去基團(tuán)的2-烷氧基亞甲基?；宜狨ヅc肼類的反應(yīng)的多種方法(例如，專利文獻(xiàn)1、2、3)，專利文獻(xiàn)3中記載了由2-乙氧基亞甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液得到3-( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5- ( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的異構(gòu)體混合物。
[0003]另一方面，也提出了以氨基為離去基團(tuán)的反應(yīng)，專利文獻(xiàn)4公開了 2-全鹵代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物與肼類反應(yīng)而得到3-全鹵代-取代吡唑類。另外，專利文獻(xiàn)5公開了由2- ( 二氟乙?；?-3- ( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯和甲基肼得到3- (二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與其異構(gòu)體(5-( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)的比例為89.2:10.8的混合物。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005]專利文獻(xiàn)
[0006]專利文獻(xiàn)1:日本 特開2000-128763號(hào)公報(bào)
[0007]專利文獻(xiàn)2:日本特開2000-212166號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開第06/090778號(hào)小冊(cè)子
[0009]專利文獻(xiàn)4:日本特表2005-511782號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)5:日本特表2007-509850號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明要解決的問(wèn)題
[0012]按照專利文獻(xiàn)5的方法制造3_( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，結(jié)果得到的產(chǎn)物確認(rèn)到著色。著色的原因物質(zhì)不明確，由于3-( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及其異構(gòu)體即5- (二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為無(wú)色的固體，因此懷疑存在某種不明物質(zhì)。吡唑化合物是具有作為醫(yī)藥中間體的用途的化合物，盡管僅少量地含有不明物質(zhì)，也不優(yōu)選。
[0013]因此，本發(fā)明的課題是制造著色少的1，3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
[0014]用于解決問(wèn)題的方案
[0015]本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，按照專利文獻(xiàn)5的方法制造3_( 二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯時(shí)，在甲苯中將2-( 二氟乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯添加到甲基肼中時(shí)，通過(guò)使堿存在能夠明顯降低產(chǎn)物的著色，從而完成了本發(fā)明。2-( 二氟乙酰基)-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯等酯盡管具有與堿性水溶液接觸時(shí)容易水解的性質(zhì)，但是在本發(fā)明的反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生水解，能夠以高產(chǎn)率得到3-( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
[0016]此處，可以考慮以二烷基氨基丙烯酸酯作為起始原料來(lái)合成2_( 二氟乙?；?-3-( 二甲基氨基)丙烯酸乙酯。此時(shí)，如下述方案所示那樣，3-( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制造通過(guò)酰基化反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)這兩個(gè)階段進(jìn)行。
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括使通式(I)所示的2-?；?3-氨基丙烯酸酯與通式(4)所示的肼類在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)工序，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑化合物的制造方法，其中，堿為無(wú)機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑化合物的制造方法，其中，堿為堿金屬氫氧化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的吡唑化合物的制造方法，其中，R1為碳數(shù)I~10的鹵代烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡唑化合物的制造方法，其中，R1為碳數(shù)I~4的氟烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的吡唑化合物的制造方法，其中，R1為三氟甲基或二氟甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡唑化合物的制造方法，其中，R1為碳數(shù)I~4的氯烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吡唑化合物的制造方法，其中，R1為二氯甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的吡唑化合物的制造方法，其中，所述反應(yīng)工序包括下述兩個(gè)工序、即子步驟， 第一工序:使通式(2)所示的羧酸酰鹵與通式(3)所示的二烷基氨基丙烯酸酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到包含通式(I)所示的2-?；?3-氨基丙烯酸酯的反應(yīng)器內(nèi)容物的工序；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的吡唑化合物的制造方法，其中，第二工序?qū)谝还ば蛑械玫降姆磻?yīng)器內(nèi)容物和堿的組合物、與包含取代肼的組合物混合，合成通式(5)所示的吡唑化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的吡唑化合物的制造方法，其中，第一工序中使用的有機(jī)堿為叔胺，而且第二工序中使用的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求9~11中任一項(xiàng)所述的吡唑化合物的制造方法，其中，通式(2)所示的羧酸酰鹵為二氟乙酰氟。
【文檔編號(hào)】C07D231/14GK103635461SQ201280030741
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月22日
【發(fā)明者】岡本正宗, 井村英明, 高田直門 申請(qǐng)人:中央硝子株式會(huì)社