作為akt激酶抑制劑的咪唑并噠嗪的制作方法
【專利摘要】通式(I)的咪唑并噠嗪、其制備方法以及用途。
【專利說明】作為AKT激酶抑制劑的咪唑并噠嗪
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及取代的咪唑并噠嗪、其制備方法以及其用途。
【背景技術】
[0002]在美國，癌癥是第二普遍的死因，每年致使450000人死亡。盡管在確認癌癥的一些可能的環(huán)境和遺傳病因方面已有實質性進展，仍然需要針對癌癥及相關疾病的其它治療方式。具體地，需要治療與生長失調/增殖相關的疾病的治療方法。
[0003]癌癥是起因于具有獲得性功能能力(如存活性增高/抗細胞凋亡和無限的增殖潛力)的細胞的選擇過程的復雜疾病。因此，優(yōu)選開發(fā)用于針對既有腫瘤的顯著特征的癌癥療法的藥物。
[0004]已證明介導哺乳動物細胞的重要存活信號的一個途徑包括受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體(TOGF-R)、人類表皮生長因子2/3受體(HER2/3)或胰島素樣生長因子I受體(IGF-1R)。分別被配體激活后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途徑。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑對控制細胞生長、增殖和存活至關重要，其促使腫瘤發(fā)展。因此，在絲氨酸-蘇氨酸特異性信號轉導激酶類內，具有同工酶Aktl (PKB a )、Akt2 (ΡΚΒ β )和Akt3 (PKB y )的Akt (蛋白激酶B;PKB)具有高度的治療干預含義。Akt主要以Pi3-激酶依賴性的方式被激活，并且該激活通過腫瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和張力蛋白同系物)(其基本上作為Pi3K的功能性拮抗劑起作用)調節(jié)。
[0005]此Pi3K/Akt途徑調芐基本的細胞功能(例如轉錄、翻譯、生長和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌癥在內的人類疾病。在大范圍的腫瘤實體如乳腺癌和前列腺癌中，此途徑常被過度激活。上調可能是 由于過度表達或組成性激活受體酪氨酸激酶(如EGFR, HER2/3)，受體酪氨酸激酶是上游的并且涉及它們的直接激活或者一些組件的功能獲得變體或功能缺失變體，如PTEN缺失。與可能除了 p53和視網膜母細胞瘤途徑之外的人類癌癥中的任何其它途徑相比，該途徑更頻繁地成為基因組改變包括突變、擴增和重排的靶標。Pi3K/Akt途徑的改變觸發(fā)促進腫瘤發(fā)展、存活、血管發(fā)生和轉移的生物事件的級聯。
[0006]激活Akt激酶促使營養(yǎng)素攝取量增加，使細胞轉向葡萄糖依賴性代謝(其使脂質前體和氨基酸再導向維持細胞生長和增殖的合成代謝過程)。具有過度激活的Akt的這些代謝表型導致表現出向有氧糖酵解的代謝轉變(Warburg效應)的惡性腫瘤。論及此方面，盡管生長條件不利例如葡萄糖缺乏或缺氧，Pi3K/Akt途徑仍然被認為對存活至關重要。
[0007]激活的PI3K/Akt途徑的另一方面是保護細胞免于程序性細胞死亡(凋亡)，因此被認為轉導存活信號。由于在腫瘤細胞中作為抗凋亡信號轉導的調節(jié)者起作用，所以Pi3K/Akt途徑，特別是Akt本身是癌癥療法的靶標。激活的Akt磷酸化并調節(jié)若干靶標，如BAD、GSK3或FKHRLl (它們影響不同的信號轉導途徑，如細胞存活、蛋白合成或細胞移動)。此Pi3K/Akt途徑還在腫瘤細胞對常規(guī)抗癌療法的抗性中起重要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt途徑可同時抑制腫瘤細胞的增殖(例如通過抑制代謝效應)并使其對促凋亡劑致敏。
[0008]Akt抑制選擇性地使腫瘤細胞對凋亡刺激物如Trail、喜樹堿和多柔比星致敏。取決于腫瘤的遺傳背景/分子機制(molecular apperations), Akt抑制劑還可在單ー療法中誘導凋亡性細胞死亡。
[0009]因此，Akt似乎是用于治療癌癥的合適的標靶。
[0010]存在多種與Akt抑制化合物有關的公開，例如W02009/148887、W02009/148916、TO2010104933、TO2010114780、W02011033265。
[0011]在最近的公開中，Y.Li 等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19，834-836 及其中所引文獻)詳述了發(fā)現最佳Akt抑制劑的困難。由于Akt抑制劑在多種疾病情況如癌癥中的潛在應用，因此特別期望提供新的Akt抑制劑替代那些現有的Akt抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0012]以上問題的解決方案是提供替代的Akt抑制劑?，F已發(fā)現下文詳述的新的咪唑并噠嗪化合物是適于治療癌癥的Akt抑制劑。
[0013]根據第一方面，本發(fā)明涉及式⑴的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽，
[0014]
【權利要求】
1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽，
2.如權利要求1所述的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽， 其中: Rl 是氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO(NR8R9)、C(O)0R8, C(O) (1-3C-烷基)、NHC(O)(1-6C-烷基)、NHS(O)2RlU NHC(O)NHRl1、-S(0)n-l_3C-烷基、-S(O)2NR5R6 或選自以下的基團:1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (3-6C-環(huán)烷基)、-O-芳基、-O- (3-6C-雜環(huán)基)、-O-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-(3-6C-雜環(huán)基)、-O- (1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基團任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C (O) ORlO、-N·HC (O)RlU -NHC (O) NHRl 1、-NHS (O) 2R11、3-6C-環(huán)烷基、3-6C-雜環(huán)基、芳基；· R2 是氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、CO (NR8R9)、C(O) 0R8, C(O) (1-3C-烷基)、NHC(O)(1-3C-烷基)、NHS(O)2RlU NHC(O)NHRl1、-S(0)n-l_3C-烷基、-S(O)2NR5R6 或選自以下的基團:1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (3-6C-環(huán)烷基)、-O-芳基、-O- (3-6C-雜環(huán)基)、-O-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-(3-6C-雜環(huán)基)、-O- (1-3C-烷基)-芳基、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基團任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C (O) ORlO、-NHC (O)RlU -NHC (O) NHRl 1、-NHS (O) 2R11、3-6C-雜環(huán)基、芳基； R3 是氫、羥基、NR5R6、鹵素、氰基、C0(NR8R9)、C(0)0R8、C(O) (1-3C-烷基)、NHS(O)2RlU NHC(O)NHRl1、-S (0)n-l_3C-烷基、-S (O)2NR5R6 或選自以下的基團:1_3C-烷基、1-3C-烷氧基、3-6C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(1-3C-烷基)-芳基、-(1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (3-6C-環(huán)烷基)、-O-芳基、-O- (3-6C-雜環(huán)基)、-O-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-雜芳基、-O- (1-3C-烷基)-(3-6C-雜環(huán)基)、-O- (1-3C-烷基)-芳基、NHC (O) (1-3C-烷基)、2-3C-烯基、2-3C-炔基，其中所述基團任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:羥基、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C (O) ORlO、-NHC (O)RlU -NHC (O) NHRl 1、-NHS (O) 2R11、3-6C-雜環(huán)基、芳基； R4是任選地被鹵素原子相同或不同地取代一次、兩次或三次的苯基； R5是氧、1-3C-烷基； R6是氧、1-3C-烷基； R8是氫、任選地被羥基取代的1-3C-烷基；R9是氧、1-3C-烷基； RlO是氧、1-3C-烷基； Rl I是氧、1_3C-烷基；
X、Y 是 CH2 ；
η 是 O、1、2。
3.如權利要求1所述的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽， 其中: Rl 是氫、氫、羥基、NR5R6、CO (NR8R9)、C(0)0R8、NHC (O) (1-6C-烷基)、NR5R6 或選自以下的基團:1-6C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、1-4C-烷氧基，其中所述基團任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:鹵素、1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、-C(O)0R10、3-7-環(huán)烷基、芳基； R2是氧、1-6C-烷基； R3 是氫、羥基、NR5R6、鹵素、C0(NR8R9)、C(0)0R8、C(0) (1-6C-烷基),NHS(O)2RlUS(O)n-l-6C-烷基或選自以下的基團:1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、芳基、NHC(O) (1-6C-烷基)、2-6C-烯基，其中所述基 團任選地被選自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:鹵素、-C (O) ORlO ； R4是苯基； R5是氫； R6是氫； R8是氫、任選地被羥基取代的1-4C-烷基； R9是氫、1-4C-烷基； RlO是1-4C-烷基； Rll是1-4C-烷基；
X、Y 是 CH2 ；
η 是 O、1、2。
4.如權利要求1所述的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽， 其中: Rl是氧、羥基、氣基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡淀_3~基、吡淀~4~基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑_3_基、味唑~2~基、甲基、丙基、-O- (CH2) _0_CH3、-O-CH2_苯某、-Q-CH2~環(huán)丙基、-C (O) OCH3> -C (O) -NHCH3> -C (O) -NH2,4-氟-苯基、-(CH2) 2~C (O) 0CH3、環(huán)丙基、-NH-C (O)CH3; R2是氧、甲基； R3是氧、羥基、氣基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3> -SO2-CH3>溴、氯、三氟甲基、C (O) NH2、COOH、C (O) OCH3、C (O) OCH2CH3、C (O) NH2、C (O) NHCH3、C (O) N (CH3) 2、C (O) NH(CH2) 2-0H、-CH=CH2,4-氟-苯基、NHC (O) CH3> NHC (O) CF3> NH-SO2-CH3' C (O) CH3 ； R4是苯基；
父、￥是(:!12。
5.如權利要求1所述的化合物，其選自:
6.通過使通式(II)的化合物反應來制備如權利要求1所述的通式(I)的化合物的方法:
7.如權利要求1所述的化合物用于治療疾病的用途。
8.如權利要求7所述的用途，其中所述疾病是良性瘤或惡性瘤。
9.如權利要求1-6所述的化合物，其用于治療乳腺癌。
10.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1至6中任一項所述的通式(I)的化合物以及至少一種藥學上可接受的添加劑。
11.藥物組合物，其包含第一活性成份以及第二活性成份，所述第一活性成份為至少一種如權利要求1至6中任一項所述的通式(I)的化合物，所述第二活性成份為至少一種其他抗癌劑。
12.如權利要求10或11所述的組合物，其用于治療乳腺癌。
【文檔編號】C07D487/04GK103596957SQ201280027994
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月5日 優(yōu)先權日:2011年4月7日
【發(fā)明者】L·貝爾法克爾, W·J·斯科特, A·哈格巴爾特, S·英斯, H·雷溫克爾, O·波利茨, R·諾伊豪斯, H·布里姆, U·伯默 申請人:拜耳知識產權有限責任公司, 拜耳醫(yī)藥股份有限公司