用于抑制pask的雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本文中公開了新型雜環(huán)化合物和組合物和它們作為藥物用于治療疾病的用途。也提供在人或動(dòng)物受試者中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法用于治療如糖尿病的多種疾病。
【專利說明】用于抑制PASK的雜環(huán)化合物
[0001]本申請(qǐng)要求2011年3月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/448，527號(hào)、2011年3月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/449，009號(hào)和2011年3月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/448，533號(hào)的優(yōu)先權(quán)益，所述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用的方式如其中所書寫那樣完整并入。
[0002]本文中公開了新型雜環(huán)化合物和組合物和它們作為藥物用于治療疾病的用途。還提供在人或動(dòng)物受試者中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療如糖尿病的多種疾病。
[0003]調(diào)節(jié)糖原代謝對(duì)維持哺乳動(dòng)物中的葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。糖原，一種龐大分枝的葡萄糖聚合物，在多種生物中充當(dāng)碳和能量的儲(chǔ)備。在哺乳動(dòng)物中，最重要的儲(chǔ)備物存在于肝和骨骼肌中(I)。需要肝糖原以高效緩沖禁食期間的血糖水平，而肌糖原主要局部用作肌肉收縮的燃料(2)。糖原代謝失調(diào)已經(jīng)涉及許多疾病的形成，包括II型糖尿病(3、4)。
[0004]主要通過調(diào)節(jié)催化本體糖原合成的糖原合酶(GYS，各種同工型)控制糖原的合成(5、6、7)。糖原合酶的肌肉同工型(GYSl)因可逆磷酸化失活，所述可逆磷酸化在該酶內(nèi)部的9個(gè)不同位點(diǎn)發(fā)生(8、9、10)。在表征最充分的糖原合酶形式中，磷酸化位點(diǎn)簇集在N和C末端(14)。糖原合酶激酶-3 (GSK-3)(一種胰島素依賴性激酶)長(zhǎng)久以來已經(jīng)參與糖原合酶C末端中4關(guān)鍵位點(diǎn)的逐步磷酸化,所述關(guān)鍵位點(diǎn)包括Ser-640 (哺乳動(dòng)物糖原合酶中最重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)型磷酸化位點(diǎn)之一(15、32)和Ser-644 (10、11_13、24、25)。然而，GSK-3不是使C端調(diào)節(jié)位點(diǎn)磷酸化的唯一激酶；也存在GSK-3非依賴性機(jī)制，因?yàn)樵赟er-7和Ser-1O處的絲氨酸置換阻斷重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)Ser-640和Ser-644的GSK-3介導(dǎo)的磷酸化，并且仍出現(xiàn)在這些位點(diǎn)處的磷酸化。
[0005]PASK (嘌呤類似物敏感性激酶，PAS激酶)是一種含有PAS結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并且在釀酒酵母(S.cerevisiae)中遺傳實(shí)驗(yàn)酵母提示PASK作為糖原合酶和糖原積累的生理調(diào)節(jié)物(16、17)。與完`整糖原合酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)一樣，PASK從酵母至人類是高度保的守。人PASK (hPASK)主要使糖原合酶在Ser-640處磷酸化，造成幾乎完全失活。有趣地指出，PASK依賴性磷酸化的確切位點(diǎn)是在酵母和哺乳動(dòng)物糖原合酶中相似但是不相同的(18，19);酵母PASK使糖原合酶在類似于Ser-644的位點(diǎn)(C端4殘基)處磷酸化(18)。似乎對(duì)于糖原合酶的體外高效磷酸化和細(xì)胞中與糖原合酶相互作用而言需要PASK中部區(qū)域(殘基444-955):缺少非催化性N末端的hPASK突變體(Λ 955)不能高效地使糖原合酶磷酸化。由于對(duì)于磷酸化類屬性非生理底物如組蛋白和合成肽而言不需要這個(gè)區(qū)域，已經(jīng)提出hPASK的中部區(qū)域是底物必需的。已經(jīng)在許多蛋白激酶中找到相似的底物區(qū)域(26-29)。不同于GSK-3，hPASK的活性已經(jīng)顯示與胰島素?zé)o關(guān)并且可能反而受更直接的代謝信號(hào)調(diào)節(jié)(23)。
[0006]使用酵母PASK的遺傳篩選和蛋白質(zhì)組篩選鑒定到眾多底物并且這種激酶參與糖類代謝和翻譯的調(diào)節(jié)(18)。先前已經(jīng)顯示，酵母PASK在體外使糖原合酶磷酸化，并且缺少PASK基因(PSK1和PSK2)的菌株具有升高的糖原合酶活性和相對(duì)于野生型菌株，大約5至10倍的糖原積累，這與體內(nèi)磷酸化糖原合酶能力受損一致(18)。因?yàn)樘窃铣珊头g是響應(yīng)于養(yǎng)分利用率而受緊密調(diào)節(jié)的兩個(gè)過程并且因?yàn)镻AS結(jié)構(gòu)域頻繁參與代謝感知，所以已經(jīng)提出PASK在針對(duì)代謝狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)中的作用。實(shí)際上，最經(jīng)已經(jīng)展示哺乳動(dòng)物PASK在針對(duì)養(yǎng)分的細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用。胰島β_細(xì)胞中PASK的催化活性應(yīng)答于葡萄糖添加而快速增加，并且PASK是一些β -細(xì)胞基因(包括前胰島素原)的葡萄糖反應(yīng)性表達(dá)所要求的(23)。
[0007]然而PASK催化活性并不應(yīng)答于單獨(dú)的葡萄糖。hPASK中部區(qū)域和糖原合酶之間的相互作用受至少兩個(gè)因素調(diào)節(jié)。首先，PAS激酶的PAS結(jié)構(gòu)域在調(diào)節(jié)這種相互作用中發(fā)揮負(fù)向作用。如果缺失或破壞PAS結(jié)構(gòu)域，則hPASK更穩(wěn)定地與糖原合酶結(jié)合。PAS結(jié)構(gòu)域功能通常受宿主細(xì)胞的代謝狀態(tài)控制，如已經(jīng)對(duì)PASK PAS結(jié)構(gòu)域所提出(23)。這種觀察結(jié)果提出令人好奇的可能性:hPASK-糖原合酶相互作用受細(xì)胞的代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)，因而可能實(shí)現(xiàn)代謝性調(diào)節(jié)糖原合成的額外層次。其次，糖原負(fù)向調(diào)節(jié)hPASK-糖原合酶相互作用，這將起初似乎是組成型的，因?yàn)樘窃瓕⒁蚨碳て渥陨淼某掷m(xù)合成。然而，可能的是這種機(jī)制存在以空間協(xié)調(diào)糖原合成。變得日益地明確的是，糖原在細(xì)胞中以高度組織化的空間樣式合成
(30)。hPASK的一個(gè)功能可能是將游離、未局限化的糖原合酶以磷酸化、非活性形式維持直至將它恰當(dāng)?shù)囟ㄎ恢烈汛嬖诘恼_組織的糖原粒子。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈地提示，hPASK中部區(qū)域在將hPASK催化活性靶向細(xì)胞內(nèi)部的特定底物方面發(fā)揮重要作用。
[0008]由于已經(jīng)使hPASK涉及葡萄糖感知和葡萄糖反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄，所以葡萄糖信號(hào)傳導(dǎo)似乎可能借助hPASK影響體內(nèi)糖原代謝。充分確立糖原代謝紊亂是I型和II型糖尿病(20)和相關(guān)病狀(21)(包括全部致命性心血管病(22))的標(biāo)志之一。使用PASKl小鼠，已經(jīng)進(jìn)一步展示PASK實(shí)際上是胰腺β細(xì)胞正常分泌胰島素所需要的，并且缺失PASK導(dǎo)致幾乎完全抵抗由高脂膳食引起的表型，包括肥胖癥、胰島素抵抗和肝脂肪積累。因此，PASK抑制將包括用于代謝性控制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的葡萄糖利用和儲(chǔ)存的系統(tǒng)，并且提供新方法以治療代謝性疾病，包括但不限于糖尿病和其并發(fā)癥、代謝綜合征、胰島素抵抗和各種心血管病。
[0009]癌標(biāo)志，細(xì)胞過度生長(zhǎng)和過度增生，需要快速合成全部細(xì)胞物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)和脂類。這兩個(gè)合成過程在某種程度上均受PASK控制。作為這些觀察的結(jié)果，抑制PASK可能成為一項(xiàng)針對(duì)許多癌癥的有效治療策略。通過阻止蛋白質(zhì)和脂類的快速合成，這種抑制劑應(yīng)當(dāng)防止作為許多癌癥特征的快速和失控的細(xì)胞生長(zhǎng)及分裂。
[0010]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新化合物和藥物組合物(已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其中的某一些抑制PASK)，連同合成并使用這些化合物的方法，包括通過給藥所述化合物治療患者中PASK介導(dǎo)的疾病的方法。
[0011]在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，一種化合物具有結(jié)構(gòu)式I或其鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其前藥:
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥:
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中 R1是苯基并且具有選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基:氫*、鹵素、烷基、稀基、塊基、環(huán)燒基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ;并且 R12、R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任一者可以任選地被取代。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和芳基，或者一并考慮，R5和R6可以形成雜環(huán)烷基，其中任一者可以任選地被取代。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R3是氫。
5.如權(quán)利要求4中所述的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是C1-C6烷基，或者一并考慮，R5和R6可以形成可以任選地被取代的雜環(huán)烷基。
6.如權(quán)利要求5中所述的化合物，5其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II:
7.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任選地以選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:氫!、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、燒氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12>NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
8.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中R1是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的苯基。
9.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中X3選自CH和N。
10.如權(quán)利要求9中所述的化合物，其中R16是氫。
11.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中X3是O并且R16是空白。
12.如權(quán)利要求5中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III:
13.如權(quán)利要求12中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任選地以選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:氫!、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、燒氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12,NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
14.如權(quán)利要求13中所述的化合物，其中R1是任選地以一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的苯基。
15.如權(quán)利要求12中所述的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫X1-C6烷基、C1-C7環(huán)烷基、C1-C7雜環(huán)烷基和芳基，其中任一者可以任選地被取代。
16.如權(quán)利要求1中所述的具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物:
17.如權(quán)利要求16中所述的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6支鏈烷基和C1-C7環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求1中所述的化合物，用作藥品。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，在制造通過抑制PASK得到改善從而預(yù)防或治療疾病或病狀的的藥品中的用途。
20.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
21.—種抑制PASK的方法，所述方法包括使PASK與權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
22.—種治療疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物給藥至有需要患者。
23.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述疾病選自癌癥和代謝性疾病。
24.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述疾病是代謝性疾病。
25.如權(quán)利要求24中所述的方法，其中所述代謝性疾病選自代謝綜合征、糖尿病、血脂異常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖癥和胰島素抵抗。
26.如權(quán)利要求25中所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
27.如權(quán)利要求25中所述的方法，其中所述血脂異常是高脂血癥。`
28.—種在患者中實(shí)現(xiàn)效果的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給藥至患者，其中所述效果選自由減少甘油三酯、減少膽固醇和減少血紅蛋白Alc所組成的組。
29.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述膽固醇選自LDL和VLDL膽固醇。
30.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述甘油三酯選自血漿甘油三酯和肝甘油三酯。
31.一種治療PASK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給藥: a.治療有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物；和 b.另一種治療藥。
【文檔編號(hào)】C07D403/04GK103459382SQ201280016906
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】J·M·邁考爾, D·L·羅梅羅, R·C·凱利 申請(qǐng)人:拜奧埃內(nèi)杰尼克斯公司