專利名稱：包含環(huán)丁氧基的化合物的制作方法
包含環(huán)丁氧基的化合物本發(fā)明涉及包含環(huán)丁氧基的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物 及其作為藥物的用途。已知組胺H3受體已經(jīng)許多年了，并且由Arrang，J. Μ.等(Nature 1983，302， 832-837)在藥理學(xué)方面進(jìn)行了鑒定。自從在1999年克隆了人組胺氏受體以來，根據(jù)來自 不同種類，包括大鼠、豚鼠、小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了組胺H3受體。組胺H3-受體激動(dòng)劑，拮抗劑和反激動(dòng)劑已經(jīng)顯示出了如文獻(xiàn)中所述的潛在治 療應(yīng)用，例如 Stark，H.在 Exp. Opin. Ther. Patents2003，13，851-865 和 Leurs R.等人在 Nature Review DrugDiscovery 2005，4，107-120 中所述。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，而且也在自主神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā) 現(xiàn)。證據(jù)證實(shí)組胺H3受體展示出高度組成型活性，該活性在沒有內(nèi)源性組胺H3-受體激動(dòng) 劑的存在下出現(xiàn)。因此，組胺H3-受體拮抗劑和/或反激動(dòng)劑可以抑制這種活性。組胺H3受體，包括H3-受體亞型的一般藥理學(xué)特性由Hancock，A. A在Life Sci. 2003，73，3043-3072中綜述。組胺H3受體不僅被視為組胺能神經(jīng)元上的突觸前自身受 體，而且被視為非-組胺能神經(jīng)元上的異身受體(Barnes, W.等，Eur. J. Pharmacol. 2001, 431,215-221)。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺釋放，而且調(diào)節(jié)其他重要神經(jīng)遞質(zhì) 釋放，包括乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此，組胺H3受體為目前用于研發(fā)新治療劑所關(guān)注的，并且文獻(xiàn)中提示新的組胺 H3-受體拮抗劑或反激動(dòng)劑可以用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病理情況，包括輕度 認(rèn)知缺損(MCI)、阿爾茨海默病、學(xué)習(xí)記憶障礙、認(rèn)知障礙、注意缺陷障礙(ADD)、注意缺陷 多動(dòng)障礙(ADHD)、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁癥、癲癇癥、癲癇發(fā)作或驚厥、睡眠/覺 醒障礙、發(fā)作性睡病、疼痛和/或肥胖。正如Morisset, S.等人在 Eur. J. Pharmacol. 1996，315，R1-R2 中報(bào)道的，H3-受體 配體單獨(dú)或與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用還可以用于治療膽堿功能缺陷病癥、輕度認(rèn)知缺損 和阿爾茨海默病。正如McLeod，R.等人在 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305，1037-1044 中報(bào)道的， H3-受體配體單獨(dú)或與組胺Hl-受體拮抗劑聯(lián)用H3-受體配體可以用于治療上呼吸道過敏 性疾病。正如Keith，J. Μ.等人在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，702-706 中報(bào)道的，
H3-受體配體單獨(dú)或與5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)用可以用于治療抑郁癥。正如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/072093中報(bào)道的，H3-受體配體單獨(dú)或與毒蕈堿受體配 體且特別是與毒蕈堿M2-受體拮抗劑聯(lián)用可以用于治療認(rèn)知障礙，阿爾茨海默病，注意缺陷 多動(dòng)障礙。根據(jù)Passani，M. B.等人在 Trends Pharmacol. Sci. 2004，25 (12)，618-625 中所 述，H3-受體配體還可以用于治療睡眠/覺醒障礙和喚醒/警覺障礙，例如睡眠過度和發(fā)作 性睡病。一般而言，H3-受體配體且特別是H3-受體拮抗劑或反激動(dòng)劑可以用于治療所有類型的與認(rèn)知相關(guān)的障礙，正如Hancock, A. A和Fox, G. B.在Expert Opin. Invest. Drugs 2004，13，1237-1248 中綜述的。特別地，組胺H3-受體拮抗劑或反激動(dòng)劑可以用于治療疾病中的認(rèn)知功能障礙， 例如輕度認(rèn)知缺損、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征，并且作為非精神興奮藥 用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)(例如，參見Witkin，J. Μ.等，Pharmacol. Ther. 2004, 103(1)，1-20)。H3-受體拮抗劑或反激動(dòng)劑還可以用于治療精神病，例如精神分裂癥、偏頭痛、進(jìn) 食障礙，例如肥胖、炎癥、疼痛、焦慮、應(yīng)激、抑郁癥和心血管疾病，特別是急性心肌梗死。因此，對(duì)制備能夠作為H3-受體配體起作用的新化合物存在需求。早期文獻(xiàn)報(bào)道(例如Ali，S. Μ.等人，J. Med. Chem. 1999，42，903-909 和 Stark, H.等人，Drugs Fut. 1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要對(duì)組胺H3-受體配體 具有高親和力；例如，美國(guó)專利 US 6，506，756B2、US 6，518，287B2、US 6，528，522B2 和 US6, 762，186B2中證實(shí)了這一結(jié)果，它們涉及具有H3-受體拮抗劑或雙重組胺H1-受體和 H3-受體拮抗劑活性的取代的咪唑化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/12214涉及用于治療組胺受體介導(dǎo)的病癥和疾患的非-咪唑
芳氧基烷基胺類。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/074758涉及包含胺結(jié)構(gòu)部分并且報(bào)導(dǎo)為H3-受體配體的雙 環(huán)雜環(huán)衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/748810涉及包含苯并碌唑或苯并噻唑結(jié)構(gòu)部分的H3-受體 拮抗劑。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/103045描述了作為H3受體配體的包含哦唑或噻唑結(jié)構(gòu)部 分的化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/136924描述了一類作為H3-受體拮抗劑的苯氧基環(huán)丁基 衍生物。US專利申請(qǐng)US 2005/171181公開了作為H3-受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)丁基-芳基胺類。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/097691描述了展示出組胺H3受體活性的稠合噻唑衍生 物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2006/132914和WO 2007/038074描述了作為H3-受體調(diào)節(jié)劑的
環(huán)丁基胺衍生物。目前令人意外地發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物可以作為H3-受體配體起作用且由此可以對(duì) 如下舉出的一種或多種病理情況表現(xiàn)出治療特性。本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽和所有可能的混合物，
(R2)m
其中A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基；A1 是 CH、C-鹵素或 N ；B選自雜芳基、5-8-元雜環(huán)烷基和5-8-元環(huán)烷基；X 是 0、S、NH 或 N (Cp4 烷基)；Y 為 0、S 或 NH ；R1選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組磺?；被?、取代或未取代的C^6 烷基、取代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的雜芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、?；⑷〈?或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、取代或未取代的C2_6-烯基 芳基、取代或未取代的C2_6-烯基雜芳基、取代或未取代的C2_6-炔基芳基、取代或未取代的 c2_6-炔基雜芳基、取代或未取代的Ch6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的CV6-烷基雜環(huán)烷基、 取代或未取代的C2_6-烯基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-烯基雜環(huán)烷基、取代或未取代的 c2_6-炔基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未 取代的雜芳基?；?、取代或未取代的C3_8-(雜)環(huán)烷基酰基、取代或未取代的Cu-烷基酰氧 基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基?；被Ⅴ；被?、?；被驶㈦?基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的CV6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代 的Ch6-烷基氨基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Cu-烷基磺?；?、 取代或未取代的CV6-烷基亞磺?；?、取代或未取代的Ch6-烷基硫烷基、取代或未取代的 (V6-烷基磺?；被?、氨基磺?；⑷〈蛭慈〈腃h6-烷基氨基磺?；?、羥基、取代或未 取代的CV6-烷基羥基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷 基膦?；⑸趟?、氰基、羧基、氧代、硫代；η 等于 0、1、2 或 3;R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組氫、磺酰基、氨基、取代或未取代的 (V6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的雜芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、?；?取代或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、取代或未取代的C2_6-烯 基芳基、取代或未取代的C2_6-烯基雜芳基、取代或未取代的c2_6-炔基芳基、取代或未取代 的C2_6-炔基雜芳基、取代或未取代的Cu-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的Cu-烷基雜環(huán)烷 基、取代或未取代的C2_6-烯基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-烯基雜環(huán)烷基、取代或未取代 的C2_6-炔基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未 取代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基?；⑷〈蛭慈〈姆蓟；⑷〈?未取代的雜芳基?；?、取代或未取代的c3_8-(雜)環(huán)烷基?；⑷〈蛭慈〈腃V6-烷基 酰氧基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的Cu-烷基烷氧基羰基、取代或 未取代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷基?；被Ⅴ；被Ⅴ；被?基、脲基、取代或未取代的Ch6-烷基脲基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基甲酸酯、取代或未 取代的CV6-烷基氨基、取代或未取代的Ch6-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Ch6-烷基磺?；⑷〈蛭慈〈腃p6-烷基亞磺?；⑷〈蛭慈〈腃p6-烷基硫烷基、取代或未取 代的Cp6-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基磺?；?、羥基、取 代或未取代的CV6-烷基羥基、膦酸酯、取代或未取代的CV6-烷基膦酸酯、取代或未取代的 CV6-烷基膦酰基、商素、氰基、羧基、氧代、硫代；m等于0或1;且R3是氫或Cp6烷基或鹵素或Cp6烷氧基。本文所用的術(shù)語“烷基”為表示具有直鏈(無支鏈)或支鏈結(jié)構(gòu)部分或其組合并 且包含1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的飽和一價(jià)烴基的基團(tuán)；更優(yōu)選烷基具有1-4個(gè)碳 原子。本發(fā)明的“烷基”可以未被取代或被取代。優(yōu)選本發(fā)明的未取代烷基為甲基、乙基、 正丙基、異丙基和叔丁基?！巴榛笨梢员灰粋€(gè)或多個(gè)取代基(包括鹵素)取代。本文所用的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘的原子。本發(fā)明優(yōu)選的鹵素為氟。本文所用的術(shù)語“羥基”表示式-OH的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基羥基”意指如上述定義的被一個(gè)或多個(gè)“羥基”取代 的烷基。本發(fā)明優(yōu)選的“Cu-烷基羥基”為2，3- 二羥基-丙基、(2S) -2，3- 二羥基-丙基、 (2R) -2，3- 二羥基-丙基和2-羥基乙基。本文所用的術(shù)語“C3_8環(huán)烷基”表示衍生自飽和或部分不飽和環(huán)烴的3-8個(gè)碳原子 的一價(jià)基團(tuán)。本發(fā)明優(yōu)選的C3_8環(huán)烷基為環(huán)丁基、環(huán)丁烯基和環(huán)戊烯基。本發(fā)明的C3_8環(huán)烷基可以被“羥基”、“氨基”、“氨基羰基”或“氧代”取代。本發(fā)明 這種取代的C3_8環(huán)烷基的實(shí)例為3-羥基環(huán)丁基、1(氨基羰基)環(huán)丙基、1-羥基環(huán)丙基、2-羥 基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙-2-基氧基)環(huán)丁 -1-烯-1-基和 2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基環(huán)烷基”意指具有如上所述定義的環(huán)烷基的Cp6烷基。本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示式_ (CH2) x-的基團(tuán)，其中χ包括2-6，優(yōu)選包括3_6。本文所用的術(shù)語“亞甲基”表示式-CH2-的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“C2_6烯基”意指優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子并且具有至少1或2個(gè)烯 基不飽和位置的烯基。術(shù)語“C2_6炔基”意指優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子并且具有至少1至2個(gè) 炔基不飽和位置的炔基。本文所用的術(shù)語“芳基”意指具有一個(gè)單環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如萘 基)的6-14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基。“芳基”可以未被取代或被1-4個(gè)獨(dú)立地選自 如本文所定義的鹵素、C1^4烷基或CV4烷氧基取代基取代。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基芳基”意指具有上述所定義的芳基取代基的Cp6烷基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”表示如上文所定義的芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一 個(gè)或多個(gè)選自0、S或N的雜原子替代。本發(fā)明優(yōu)選的雜芳基為吡啶基和三唑基。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基雜芳基”意指具有如上述所定義的雜芳基取代基的CV6焼基。本文所用的術(shù)語“C2_6_烯基芳基”意指被如上述所定義的芳基取代的C2_6烯基。本文所用的術(shù)語“C2_6_烯基雜芳基”意指被如上述所定義的雜芳基取代的C2_6烯 基。
本文所用的術(shù)語“C2_6_炔基芳基”被如上述所定義的芳基取代的意指C2_6炔基。本文所用的術(shù)語“C2_6_炔基雜芳基”意指被如上述所定義的雜芳基取代的C2_6炔 基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如本為定義的烷基、羧基
烷基或芳基。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基烷氧基”意指具有如上文定義的烷氧基取代基的CV6焼基。本文所用的術(shù)語“羰基”表示式-C ( = 0) _的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“酰基”表示式_C( = 0)Rb的基團(tuán)，其中Rb為Cp6烷基、CV6-烷 基烷氧基、任選地被羥基、氨基羰基或氧代取代的c3_8環(huán)烷基、3-8-元雜環(huán)烷基、C1^6-烷基 雜環(huán)烷基、C1^6-烷基羥基、CV6-烷基氨基、C1^6-烷基?；被?、氨基羰基、C1^6-烷基氨基羰 基、烷氧基羰基、CV6-烷基脲基或如本文定義的雜芳基。本發(fā)明優(yōu)選的?；鶠橐阴；⒓籽?基乙酰基、氨基乙酰基、羥基乙?；?、3-氨基-3-氧代丙酰基、3，3，3-三氟丙?；?、(5-甲 基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、4-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)丁?；?、3_(乙?；被? 丙?；?羧基甲氧基)乙?；?，3，3-三氟-2-羥基丙酰基、四氫-2H-吡喃-4-基羰基、 (1-羥基環(huán)丙基)羰基、[(1-氨基羰基)環(huán)丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙?；?、[(氨基羰 基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙?；?、2，3-二羥基丙?；?、(2S)-2，3-二羥基丙?；腿?氟乙?；?。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基?；币庵妇哂腥缟鲜鏊x的?；〈腃V6烷基。本文所用的術(shù)語“3-8-元雜環(huán)烷基”表示如上文定義的C3_8環(huán)烷基，其中一個(gè)、兩 個(gè)或三個(gè)碳原子被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自0、S或N的原子替代。雜環(huán)烷基可以未被取代或 被任意適合的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括但不限于一個(gè)或多個(gè)、典型地為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)結(jié) 構(gòu)部分，其選自如本文定義的氨基羰基、C1^6-烷基氨基羰基、C3_8環(huán)烷基、Cp6-烷基羥基、烷 氧基羰基、C1^6-烷基烷氧基羰基、鹵素、氨基、氧代和Cp6-烷基。本發(fā)明3-8-元雜環(huán)烷基的實(shí)例為哌啶基、4，4_ 二氟哌啶基、嗎啉_4_基、吡咯烷 基、4-異丙基-哌嗪、3-( 二甲基氨基)吡咯烷基、氮雜庚環(huán)基、(2S)-2-甲基吡咯烷基、 (2R) -2-甲基吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、硫代嗎啉-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2， 3,6-四氫吡啶基、2，3，4，5_四氫-IH-吖庚因基、1_氧化硫代嗎啉_4_基或四氫-2H-吡 喃-4-基。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基雜環(huán)烷基”意指被如上述定義的雜環(huán)烷基取代的CV6焼基。本文所用的術(shù)語“C2_6_烯基環(huán)烷基”意指被如上述所定義的環(huán)烷基取代的C2_6烯 基。本文所用的術(shù)語“C2_6_烯基雜環(huán)烷基”意指被如上述所定義的雜環(huán)烷基取代的
_烯基。本文所用的術(shù)語“C2_6_炔基環(huán)烷基”意指被如上述所定義的環(huán)烷基取代的C2_6炔 基。本文所用的術(shù)語“C2_6_炔基雜環(huán)烷基”意指被如上述所定義的雜環(huán)烷基取代的_炔基。本文所用的術(shù)語“芳基?；币庵妇哂腥缟鲜鏊x的?；〈姆蓟?。本文所用的術(shù)語“雜芳基?；币庵妇哂腥缟鲜鏊x的?；〈碾s芳基。本文所用的術(shù)語“C3_8_(雜)環(huán)烷基?；币庵妇哂腥缟鲜鏊x的酰基取代基的 3-8-元雜環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語“氨基”表示式-NReRd的脂族基團(tuán)，其中Re和Rd獨(dú)立地為氫、"(V6
焼基、C2-Q
烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“ Ci-6~焼基方 基”、“Cu-烷基雜芳基”、“Cu-烷基環(huán)烷基”或“Cu-烷基雜環(huán)烷基”；或式-NRf的環(huán)狀基 團(tuán)，其中IT和Rd與N —起連接成如本文定義的3-8元、優(yōu)選5-7元雜環(huán)烷基。本發(fā)明“氨基”的實(shí)例為氨基、二甲基氨基、哌啶-1-基、4，4- 二氟哌啶-1-基、嗎 啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、4-(異丙基)哌嗪-1-基、2-甲 基吡咯烷-1-6基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-6基、(2R)-2-甲基吡咯烷基、(3R)_3_( 二 甲基氨基)吡咯烷-1-6基、3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基和4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基氨基”表示被如上述定義的氨基取代的Cp6烷基。本文所用的術(shù)語“氨基羰基”意指式-C (0) NRcRd的基團(tuán)，其中Re和Rd如上述氨基 所定義。本發(fā)明“氨基羰基”的實(shí)例包括氨基羰基、嗎啉-4-基羰基和(乙基氨基)羰基。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基氨基羰基”意指被如上述所定義的氨基羰基取代的CV6 烷基。本發(fā)明Cp6-烷基氨基羰基的實(shí)例為2-氨基-2-氧代乙基。本文所用的術(shù)語“C3_8-環(huán)烷氨基”表示被如上述定義的氨基取代的C3_8環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語“?；被币庵甘?NITC (0) Rd的基團(tuán)，其中Re和Rd如上述氨基 所定義。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基酰基氨基”意指被如上述定義的?；被〈腃V6焼基。本文所用的術(shù)語“羧基”表示式-COOH的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基羧基”意指被羧基取代的Cp6烷基。本文所用的術(shù)語“氰基”表示式-CN的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”意指基團(tuán)-C (0) 0Rg，其中Rg包括“Cu烷基”、“C2_6烯 基”、“c2_6-炔基”、“C3_8環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“Cu-烷基芳基”或“Cu-烷 基雜芳基”、“C2_6-烷基環(huán)烷基”、“Cu-烷基雜環(huán)烷基”。本發(fā)明烷氧基羰基的實(shí)例為叔丁氧 羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基烷氧基羰基”意指具有如上述所定義的烷氧基羰基作 為取代基的Cp6烷基。本發(fā)明Cu-烷基烷氧基羰基的實(shí)例為2-甲氧基-2-氧代乙基。本文所用的術(shù)語“酰氧基”意指式-OC ( = 0)Rb的基團(tuán)，其中Rb如?；x。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基酰氧基”意指被如上述所定義的酰氧基取代的CV6烷基。本文所用的術(shù)語“酰基氨基羰基”意指基團(tuán)-C (O)NRhC (O)Ri,其中Rh和Ri獨(dú)立地 表示氫、“Cu烷基”、“c2_6烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、 "(V6-烷基芳基”或"(V6-烷基雜芳基”、“c2_6-烷基環(huán)烷基”、"(V6-烷基雜環(huán)烷基”。本文所用的術(shù)語“脲基”意指式-NRiC(O)NReRd的基團(tuán)，其中Ri如上述Re或Rd所定義，Rc和Rd如上述氨基所定義。Ri典型地為氫或CV4烷基。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基脲基”意指被如上述定義的脲基取代的C^6烷基。 (V6-烷基脲基的實(shí)例為[(氨基羰基)氨基]甲基。本文所用的術(shù)語“氨基甲酸酯”意指式-NReC(O)ORd的基團(tuán)，其中Re和Rd如上述氨
基所定義。本文所用的術(shù)語“ CV6-烷基氨基甲酸酯，，意指被如上述所定義的氨基甲酸酯取代
的C1-6焼基。本文所用的術(shù)語“氧代”意指=0。本文所用的術(shù)語“硫代”意指=S。本文所用的術(shù)語“磺酰基”意指式“-S02-Rk”的基團(tuán)，其中Rk選自H、“芳基”、“雜芳 基”、"(V6烷基”、被鹵素取代的"(V6烷基”例如-SO2-CF3基團(tuán)、“c2_6烯基”、“c2_6炔基”、“c3_8 環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“Cu-烷基芳基”或"(V6-烷基雜芳基”、“C2_6-烯 基芳基”、“c2_6-烯基雜芳基”、“c2_6-炔基芳基”、“c2_6-炔基雜芳基”、“Cu-烷基環(huán)烷基”或 "(V6-烷基雜環(huán)烷基”。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基磺?；币庵副蝗缟鲜鏊x的磺酰基取代的CV6烷基。本文所用的術(shù)語“磺酰氧基”意指式“-0S02-Rk”的基團(tuán)，其中Rk如上述磺?；?義。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基磺酰氧基”意指被如上述所定義的磺酰氧基取代的CV6焼基。本文所用的術(shù)語“氨基磺?；币庵甘?SO2-NReRd的基團(tuán)，其中Re和Rd如上述氨 基所定義。本發(fā)明氨基磺?；膶?shí)例為嗎啉-4-基磺?；?。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基氨基磺?；币庵副蝗缟鲜鏊x的氨基磺?；〈?的C1-6焼基。本文所用的術(shù)語“亞磺?；币庵富鶊F(tuán)“-S(0)-Rk”，其中Rk如上述磺酰基所定義。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基亞磺酰基”意指被如上述所定義的亞磺?；〈腃V6焼基。本文所用的術(shù)語“硫烷基”意指式-S-Rk的基團(tuán)，其中Rk如上述磺?；x。本文所用的術(shù)語“Cu-烷基硫烷基”意指被如上述所定義的硫烷基取代的CV6烷基。本文所用的術(shù)語“磺酰基氨基”意指基團(tuán)-NReSO2-Rk,其中Rk如上述磺?；x， Rc如上述氨基所定義。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基磺?；被币庵副蝗缟鲜鏊x的磺?；被〈?的C1-6焼基。本文所用的術(shù)語“膦酸酯”意指式-P (0) - (ORm) 2的基團(tuán)，其中Rm為如本文定義的烷 基。本文所用的術(shù)語"(V6-烷基膦酸酯”意指被如上述所定義為“膦酸酯”的取代的Cp6烷 基。本發(fā)明“Cu-烷基膦酸酯”的實(shí)例為[雙(乙氧基)磷?；鵠甲基。本文所用的術(shù)語“膦?；币庵甘?P(O)-(OH)2的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“ CV6-烷基膦酰基”意指被如本文定義的“膦?；比〈腃p6烷
14基。本發(fā)明“Cu-烷基膦?；钡膶?shí)例為膦?；谆?。除非在各取代基的定義中另有約束，否則所有上述舉出的基團(tuán)可以是“取代或未 取代的”。除非在各取代基的定義中另有約束，否則本文所用的“取代或未取代的”應(yīng)意指 上述舉出的基團(tuán)，如“Cu烷基”、“C2_6烯基”、“C2_6炔基”、“芳基”和“雜芳基”等可以任選地 被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自“Cu烷基”、“C2_6烯基”、“C2_6炔基”、“環(huán)烷基”、“雜 環(huán)烷基”、“ Ci-6~焼基方基、C^6- 烷基雜芳基”、“Cu-烷基環(huán)烷基”、“CM-烷基雜環(huán)烷基”、 "(V6-烷基羥基”、“氨基”、“銨”、“酰基”、“酰氧基”、“?；被薄ⅰ鞍被驶薄ⅰ巴檠趸驶?、 “脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“雜芳基”、“亞磺?；薄ⅰ盎酋；?、“氨基磺?；?、“烷氧基”、 “硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、三鹵代甲基、氰基、羥基、硝基、膦酸酯等。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A表示式-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為取代 或未取代的CV6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代 的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的Cu-烷基芳基、取代或未取代的 (V6-烷基雜芳基、取代或未取代的Cu-烷基環(huán)烷基或取代或未取代的Cu-烷基雜環(huán)烷基； 或A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元取代或未取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A是基團(tuán)-NR4R5,其中R4和R5獨(dú)立地為取代或未取 代的Cp6烷基；或A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元取代或未取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A是通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷 基。本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A表示通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜 環(huán)烷基，其選自取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取代的嗎啉-4-基、取代或未取代的 吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取代的氮雜庚環(huán)-1-基或取代或未取 代的硫代嗎啉-4-基。本發(fā)明的A的典型實(shí)例包括吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S) _2_甲基吡 咯烷-1-基、(2R) -2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4- 二氟哌啶-1-基、嗎啉_4_基、 (3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、 硫代嗎啉-4-基、4-異丙基哌嗪-1-基和4-環(huán)戊基哌嗪-1-基。本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A選自取代或未取代的哌啶-1-基，和取代或未 取代的吡咯烷-1-基。該具體實(shí)施方案的A的實(shí)例為哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、 (2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A為哌啶-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或 (2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A為哌啶-1-基。另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A為(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基。另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A為(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。A1 可以為 CH、C-F 或 N。在一個(gè)實(shí)施方案中，A1為CH或C-F。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，A1為CH。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或 未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基，其選自四氫吡啶基、四氫-IH-吖 庚因基、環(huán)戊烯基或吡啶基。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取 代或未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基，其與喊唑、噻唑或咪唑環(huán)一 起形成稠合雜環(huán)，包括4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并吡啶、4，5，6，7_四氫[1，3]喊唑并吡 啶、4，5，6，7_四氫-IH-咪唑并吡啶、5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑、5，6，7，8_四 氫-4H-[1，3]噻唑并吖庚因、5，6，7，8-四氫_4H_[1，3]碌唑并吖庚因、IH-咪唑并吡啶和 [1,3]噻唑并吡啶。這種雜環(huán)的實(shí)例為4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶、4，5，6，7-四氫[1， 3]噻唑并[4,5-b]吡啶、4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶、4，5，6，7-四氫[1，3]碌 唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶、5，6，7，8-四氫 _4H_[1，3]噻 唑并[5,4-b]吖庚因、5，6，7，8-四氫-4!1-[1，3]喊唑并[5，4_b]吖庚因、5，6-二氫-4H-環(huán) 戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，B與噻唑環(huán)一起形成稠合雜環(huán)，包括4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，X為0。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，X為S。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Y為S。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Y為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為NH。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組取代 或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的c3_8 環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、?；?、取代或未取代的CV6-烷基環(huán)烷基、取代或 未取代的Cp6-烷基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰 基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、羥基、商素、氰基、羧基、氧代、硫代；且η為0或1。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組取 代或未取代的烷基、羥基、氧代；且η為0或1。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，η為0。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、磺酰基、氨 基、取代或未取代的Cp6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的 3-8-元雜環(huán)烷基、?；?、取代或未取代的CV6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、 取代或未取代的C2_6-烯基芳基、取代或未取代的C2_6-烯基雜芳基、取代或未取代的C2_6-炔 基芳基、取代或未取代的C2_6-炔基雜芳基、取代或未取代的Cu-烷基環(huán)烷基、取代或未取 代的Ch6-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-烯基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-烯基雜 環(huán)烷基、取代或未取代的C2_6-炔基環(huán)烷基、取代或未取代的c2_6-炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰 基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基羧基、取代或未取代的Cu-烷基?；⑷〈蛭慈〈姆蓟；?、取代或未取代的雜芳基酰基、取代或未取代的c3_8-(雜)環(huán)烷基?；⑷〈?或未取代的Cu-烷基酰氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷 基烷氧基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基?；被?、 ?；被㈦寤?、取代或未取代的Ch6-烷基脲基、取代或未取代的Cu-烷基氨基甲酸酯、取 代或未取代的Ch6-烷基氨基、氨基磺?；?、取代或未取代的Cu-烷基氨基磺?；?、羥基、取 代或未取代的CV6-烷基羥基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的 CV6-烷基膦?；?、氧代和硫代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、磺?；⑷?代或未取代的Ch6烷基、取代或未取代的c2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜 環(huán)烷基、?；?、取代或未取代的Cp6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的Cp6-烷基雜環(huán)烷基、烷氧 基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基 羰基、?；被?、脲基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的Cu-烷基氨基甲酸 酯、氨基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基、氨基磺酰基、羥基、取代或未取代的Cu-烷基羥 基、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Cu-烷基膦?；脱醮Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)的化合物，其中R2選自由以下基團(tuán)組成 的組氫、羧基、?；?、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cu-烷基 烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、取代或未取代的 (V6-烷基羥基、取代或未取代的CV6-烷基膦酸酯和取代或未取代的CV6-烷基膦?；?。這另一個(gè)實(shí)施方案的R2的實(shí)例為氫、羧基、甲氧基乙?；⑹宥⊙豸驶?、乙?；?、嗎 啉-4-基羰基、嗎啉-4-基磺酰基、氨基乙?；?、氨基羰基、羥基乙?；?，3- 二羥基丙基、 (2S)-2，3-二羥基丙基、(2R)-2，3-二羥基丙基、2-氨基-2-氧代乙基，(乙基氨基)羰基、 3-羥基環(huán)丁基、3-氨基-3-氧代丙?；?-甲氧基-2-氧代乙基、[雙(乙氧基)磷?；鵠 甲基、3，3，3-三氟丙?；㈧Ⅴ；谆?5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羥基乙 基、4-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)丁?；?、3-(乙?；被?丙?；?、(羧基甲氧基)乙酰基、 3，3，3-三氟-2-羥基丙?；?、四氫-2H-吡喃-4-基羰基、(1-羥基環(huán)丙基)羰基、[(1_氨基 羰基)環(huán)丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙?；(氨基羰基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙酰 基、2，3- 二羥基丙酰基、2-羥基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙_2_基 氧基)環(huán)丁 -1-烯-1-基、2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基、(2S) -2，3- 二羥基丙酰 基和三氟乙酰基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組乙酰 基、氨基乙?；被驶?、羥基乙?；?、2，3-二羥基丙基、(2S)-2，3-二羥基丙基、(2R)-2， 3- 二羥基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羥基環(huán)丁基、3-氨基-3-氧代丙?；?5-甲 基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羥基乙基，(羧基甲氧基)乙?；?、四氫-2H-吡 喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)環(huán)丙基]羰基、氨基(氧代)乙?；?、2，3-二羥基丙?；?2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組乙酰 基、氨基羰基、羥基乙?；?-氨基-2-氧代乙基和氨基(氧代)乙?；?。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，m為1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氫或鹵素。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氫或氟。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3為氫。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A為式-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為取代或未取代的C^6烷基、取代或未取 代的C2_6烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的C3_8環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán) 烷基、取代或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、取代或未取代的 CV6-烷基環(huán)烷基或取代或未取代的Cp6-烷基雜環(huán)烷基；或A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的 3-8元取代或未取代的雜環(huán)烷基。A1 為 CH、C-鹵素或 N ；B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基或 取代或未取代的雜芳基；X 為 0或 S;Y 為 0、S 或 NH;η 等于 0;R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、磺?；?、氨基、取代或未取代的Cp6烷基、取 代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 雜芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、酰基、取代或未取 代的CV6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、取代或未取代的C2_6-烯基芳基、取 代或未取代的C2_6-烯基雜芳基、取代或未取代的C2_6-炔基芳基、取代或未取代的C2_6-炔基 雜芳基、取代或未取代的Cp6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的Cp6-烷基雜環(huán)烷基、取代或未 取代的C2_6-烯基環(huán)烷基、取代或未取代的C2_6-烯基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C2_6-炔基環(huán) 烷基、取代或未取代的C2_6-炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷 基羧基、取代或未取代的Ch6-烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的雜芳基 ?；?、取代或未取代的C3_8-(雜)環(huán)烷基?；?、取代或未取代的Cu-烷基酰氧基、取代或未 取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的Ch6-烷基 氨基羰基、取代或未取代的Cu-烷基酰基氨基、?；被?、脲基、取代或未取代的Cu-烷基 脲基、取代或未取代的Ch6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代的Cu-烷基氨基、氨基磺酰基、 取代或未取代的Ch6-烷基氨基磺酰基、羥基、取代或未取代的Cu-烷基羥基、膦酸酯、取代 或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Cu-烷基膦?；?、氧代和硫代；
m等于0或1;且R3為氫或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A為式-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為取代或未取代的C^6烷基；或A為通 過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元取代或未取代的雜環(huán)烷基。A1 為 CH 或 C-F;B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基或 取代或未取代的雜芳基；X 為 0或 S;Y 為 0、S 或 NH;η 等于 0;R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、磺?；?、取代或未取代的CV6烷基、取代 或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的c2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜 芳基、取代或未取代的c3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、?；⑷〈蛭慈?代的Cp6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的CV6-烷基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的 CV6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、?；被?、脲基、取代 或未取代的CV6-烷基脲基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基甲酸酯、氨基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基、氨基磺酰基、羥基、取代或未取代的Cu-烷基羥基、取代或未取代的Cu-烷 基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦?；脱醮籱等于0或1;且R3為氫或氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物，
其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元取代或未取代的雜環(huán)烷基。A1 為 CH ；B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基或 取代或未取代的雜芳基，其選自由以下基團(tuán)組成的組四氫吡啶基、四氫-IH-吖庚因基、環(huán) 戊烯基和吡啶基；X 為 0或 S;Y 為 0、S 或 NH;η 等于 0;R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、?；⑷〈蛭慈〈腃3_8 環(huán)烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、取代或未取代的Ch6-烷基羥基、取代或未取代的CV6-烷 基膦酸酯和取代或未取代的Cu-烷基膦酰基；m等于0或1;且R3 為氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷基，其選自由以下基團(tuán)組成的組 取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取代的嗎啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、 取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取代的氮雜庚環(huán)基或取代或未取代的硫代嗎 啉-4-基；A1 為 CH;B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基或 取代或未取代的雜芳基，其與喊唑、噻唑或咪唑環(huán)一起形成稠合雜環(huán)，包括4，5，6，7-四氫 [1,3]噻唑并吡啶、4，5，6，7-四氫[1，3]碟唑并吡啶、4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并吡啶、5， 6-二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑、5，6，7，8-四氫-4!1-[1，3]噻唑并吖庚因、5，6，7，8-四 氫-4H-[1，3]碌唑并吖庚因、IH-咪唑并吡啶和[1，3]噻唑并吡啶。X 為 或 S;Y 為 0、S 或 NH;η 等于 0;R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、?；⑷〈蛭慈〈腃3_8環(huán)烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的 C1^6-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、取代或未取代的Cu-烷基羥基、取代或未取代的CV6-烷 基膦酸酯和膦酸酯和取代或未取代的Cu-烷基膦?；?；m等于0或1;且R3 為氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A為3-8元雜環(huán)烷基，其選自由以下基團(tuán)組成的組吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯 烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二 氟哌啶-1-基、嗎啉-4-基、(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-( 二甲基氨基)吡咯 烷-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基、硫代嗎啉-4-基、4-異丙基哌嗪-1-基和4-環(huán)戊基哌嗪-1-基；A1 為 CH ；B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基 或取代或未取代的雜芳基，其與喊唑、噻唑或咪唑環(huán)一起形成稠合雜環(huán)，包括4，5，6，7-四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5_b]吡啶、4，5，6，7_四 氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氫[1，3]碟唑并[4，5_c]吡啶、4，5，6，7_四 氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、5，6，7，8-四氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因、5，6，7， 8-四氫-4H-[1，3]噁唑并[5，4-b]吖庚因、5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶和[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶；X 為 0 或 S ；Y 為 0、S 或 NH ；η 等于 0 ；R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、甲氧基乙?；?、叔丁氧羰基、乙?；?、嗎 啉-4-基羰基、嗎啉-4-基磺酰基、氨基乙?；?、氨基羰基、羥基乙?；?，3- 二羥基丙基、 (2S)-2，3-二羥基丙基、(2R)-2，3-二羥基丙基、2-氨基-2-氧代乙基，(乙基氨基)羰基、 3-羥基環(huán)丁基、3-氨基-3-氧代丙?；?、2-甲氧基-2-氧代乙基、[雙(乙氧基)磷酰基] 甲基、3，3，3-三氟丙?；?、膦酰基甲基、(5-甲基-2Η-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羥基乙 基、4-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)丁?；?、3-(乙?；被?丙酰基、(羧基甲氧基)乙?；?、 3，3，3-三氟-2-羥基丙?；⑺臍?2Η-吡喃-4-基羰基、(1-羥基環(huán)丙基)羰基、[(1_氨基 羰基)環(huán)丙基]羰基、乙氧基(氧代)乙酰基、[(氨基羰基)氨基]羰基、氨基(氧代)乙酰 基、2，3- 二羥基丙?；?、2-羥基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基、3，4- 二氧代-2-(丙_2_基
21氧基)環(huán)丁 -1-烯-1-基、2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基、(2S) -2，3- 二羥基丙酰 基和三氟乙?；?；m等于0或1;且R3 為氫。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合， 其中A為哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2_甲基吡咯烷基或(2R)_2_甲 基吡咯烷-ι-基；A1 為 CH;B與噻唑一起形成4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；X 為 0;Y為 S;η 等于 0;R2選自由以下基團(tuán)組成的組乙?；被阴；?、氨基羰基、羥基乙?；?，3_ 二 羥基丙基、(2S) -2，3- 二羥基丙基、(2R) -2，3- 二羥基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羥基環(huán) 丁基、3-氨基-3-氧代丙酰基、(5-甲基-2Η-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羥基乙基，(羧 基甲氧基)乙?；?、四氫-2Η-吡喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)環(huán)丙基]羰基、氨基(氧 代)乙?；?，3- 二羥基丙酰基和2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基；m等于1;且R3 為氫。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A為哌啶-1-基、(2S) -2-甲基吡咯烷基或(2R) _2_甲基吡咯烷基；A1 為 CH ；
B與噻唑一起形成4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；X 為 0 ；Y 為 S ；η 等于 0 ；R2選自由以下基團(tuán)組成的組乙?；?、氨基羰基、羥基乙?；?-氨基-2-氧代乙 基和氨基(氧代)乙?；?；m等于1;且R3 為氫。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R1、R2、R3和η如本文所定義，B為雜芳基或5_8_元雜環(huán)烷基。上文式⑴化合物中六^^乂^^^^！^鏟和??！所述的實(shí)施方案也適用于式(Ia) 化合物中的 A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3 和 η。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R1、R2、R3和η如本文所定義，B為5-8-元環(huán)烷基。上文式⑴化合物中A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3和η所述的實(shí)施方案也適用于式(I b)化合物中的 A、A1、X、Y、B、R1、R2、R3 和 η。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(Ic)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A、A1、X、Y、R2和R3如本文所定義。上文式⑴化合物中A、A\X、Y、R2和R3所述的實(shí)施方案也適用于式(Ic)化合物 中的 A、A\X、Y、R2 和 R3 和 η。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(Id)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A1、X、Y、B、R2、R3和m如本文所定義。上文式⑴化合物中A\X、Y、B、R2和R3所述的實(shí)施方案也適用于式(Id)化合物 中的 A\X、Y、B、R2 和 R3。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(Ie)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中X、Y、R2和R3如本文所定義。上文式(I)化合物中X、Y、R2和R3所述的實(shí)施方案也適用于式(Ie)化合物中的 X、Y、R2 禾口 R30在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式(If)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì) 映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A、A1、B、Y、R2、R3、m和η如本文所定義。上文式⑴化合物中Α.Α^Υ.Β、! 2、! 3、!!!和η所述的實(shí)施方案也適用于式(If)化 合物中的六^^父]』、! 2、! 3、!!!* η。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(If)的化合物，其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷基；Al 為 C-H ；Y 為 0、S 或 NH ；B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7_元雜環(huán)烷基 或取代或未取代的雜芳基，其選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組四氫吡啶基、四 氫-IH-吖庚因基、環(huán)戊烯基或吡啶基；R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、酰基、取代或未取代的C3_8環(huán)烷基、烷氧基 羰基、取代或未取代的Cu-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的Ch6烷基氨基羰 基、氨基磺?；?、取代或未取代的Ch6-烷基羥基、取代或未取代的Cu-烷基膦酸酯和取代 或未取代的Ch6-烷基膦?；?；m為 1;且R3為氫或鹵素。在一個(gè)具體的方面中，本發(fā)明涉及式(Ig)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物， 其中A、R2和R3如本文所定義。根據(jù)式(Ia)、(Ib)和(Ic)的一個(gè)具體的實(shí)施方案，與A-環(huán)丁基-X結(jié)構(gòu)部分上的 環(huán)丁基連接的A和X基團(tuán)為反式構(gòu)型。根據(jù)式(Id)和(Ie)的一個(gè)具體的實(shí)施方案，與(哌啶基)_環(huán)丁基_X結(jié)構(gòu) 部分上的環(huán)丁基連接的哌啶-1-基和X基團(tuán)為反式構(gòu)型。根據(jù)式(If)和(Ig)的一個(gè)具體的實(shí)施方案，與A-環(huán)丁基-0結(jié)構(gòu)部分上的環(huán)丁 基連接的A和0基團(tuán)為反式構(gòu)型。上文式(I)化合物中的R2和R3所述的實(shí)施方案也適用于式(If)化合物中的R2和R3。
本發(fā)明化合物的實(shí)例為2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氫_4H_環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸；5-(甲氧基乙?；?-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并 [5,4-c]吡啶；5-(嗎啉-4-基羰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5， 6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-(嗎啉-4-基磺酰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙?；?2- (4- {[反式-3- (4-異丙基哌嗪基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；?2- (4- {[反式-3- (4，4_ 二氟哌啶基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-吡咯烷-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2幻-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2 -3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙酰胺；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-氮雜庚環(huán)-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；
(3R)-l-{反式-3-[4-(5-乙?；?_4，5，6，7_ 四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫]苯基}-4，5，6，7_四氫[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶；順式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]環(huán)丁醇；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二乙酯；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]喊唑并[4，5-c]吡啶；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[4，5-c]吡啶；4-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[4，5-b]吡啶；4-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_5，6，7，8_四 氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]甲基}膦酸；5-[(5-甲基-2H_1，2，3-三唑-4-基)羰基]_2-{4_[(反式 _3_ 哌啶 基環(huán)丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；5-乙?；?2-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]乙醇；5-乙?；?2-{2，6-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{3_氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；
27
5-乙?；?2-{2，3-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-[4-(1-氧化硫代嗎啉-4-基)丁?；鵠-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；N-{3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙基}乙酰胺；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙氧基}乙酸；1，1，1_三氟-3-氧代_3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6， 7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-2-醇；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -5-(四氫_2H_吡喃_4_基羰 基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]羰基}環(huán)丙醇；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}環(huán)丙烷甲酰胺；1-{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸甲酯；氧代[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯；1_{反式-3-[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]環(huán)丁基} "N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺；5-乙?；?2- (4- {[反式-3- (4-環(huán)戊基哌嗪基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}脲；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇；3-羥基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮；3-異丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]環(huán)丁 _3_ 烯-1，2-二酮；5-乙?；?2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]環(huán)丁基}氧基)苯基]_4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體A ；3-氨基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]環(huán)丁 -3-烯-1，2-二酮.1/2三氟乙酸鹽；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]環(huán)丁基}氧基)苯基]_4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體B;(2S)-3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；5-乙?；鵢2-{4-[(順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四 氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四 氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[4， 5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇；4-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_5，6，7，8_四 氫-4H-[1，3]哦唑并[5,4-b]吖庚因；2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _4_ (三氟乙?；?_5，6，7， 8-四氫-4H-[1，3]噁唑并[5,4-b]吖庚因；和2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-3H_咪唑并[4，5_c]吡啶。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其選自5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，
4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]環(huán)丁基}氧基)苯基]_4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶和對(duì)映異構(gòu)體；和2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[4，
5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺。本發(fā)明的化合物為組胺H3-受體配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，它們?yōu)榻M胺H3-受體拮 抗劑；在另一個(gè)實(shí)施方案中，它們?yōu)榻M胺H3-受體反激動(dòng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有特別有利的藥物特性，即它們對(duì)H3-受體 具有良好的親和力，而對(duì)其他受體或蛋白質(zhì)具有低親和力；它們具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，而幾乎沒有副作用，例如毒性，例如心臟毒性。已知測(cè)定藥物化合物的心血管 風(fēng)險(xiǎn)的許多方法之一為評(píng)價(jià)測(cè)試化合物與hERG通道的結(jié)合。本發(fā)明的化合物對(duì)hERG通道展示出特別低的親和力。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示良好的腦H3受體占有率(receptor occupancy)。本發(fā)明“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式(I)的化合物能夠形成的治療活性的無毒性 酸式鹽形式?？梢酝ㄟ^用適合的酸處理游離堿獲得以游離形式存在的式(I)的化合物的酸加 成鹽，所述的適合的酸例如無機(jī)酸，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或例如有機(jī)酸， 例如乙酸，三氟乙酸，輕基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥拍酸，馬來酸，富馬酸，蘋果 酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)_甲苯磺酸，環(huán)拉酸，水楊酸，對(duì)_氨基水楊 酸，撲酸(palmoic)等。相反，可以通過用適合的堿處理將所述的鹽形式轉(zhuǎn)化成游離形式。式(I)的化合物及其鹽可以為溶劑合物形式，其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種溶劑 合物包括例如水合物、醇化物等。一些式(I)化合物中的許多及其一些中間體在其結(jié)構(gòu)上具有至少一個(gè)立體來源 中心(stereogenic center)。該立體來源中心可以以R或S構(gòu)型存在，所述的R和S標(biāo)記 以Pure Appl. Chem. 1976，45，11-30中所述的規(guī)則相對(duì)應(yīng)使用。本發(fā)明還涉及所有的立體異構(gòu)體形式，例如式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映 異構(gòu)體形式或其混合物(包括立體異構(gòu)體的所有可能的混合物)。除非特別意指具體的異構(gòu)體形式，否則本發(fā)明涉及的化合物或多種化合物用以包 括其可能異構(gòu)體形式的各自的化合物及其混合物。本文所用的表述“對(duì)映異構(gòu)純”意指具有對(duì)映異構(gòu)體過量(ee)大于95%的化合 物。本發(fā)明的化合物可以以不同多晶型存在。盡管上述式中沒有明確指示，但是這種 形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括式(I)的化合物的前體藥物形式及其不同的亞范圍和亞組。本文所用的術(shù)語“前體藥物”包括在體內(nèi)，例如，通過在血液中水解被快速轉(zhuǎn)化成 本發(fā)明的母體化合物的化合物形式。前體藥物為帶有通過在表現(xiàn)出其藥理學(xué)作用前被生物 轉(zhuǎn)化除去的基團(tuán)的化合物。這類基團(tuán)包括在體內(nèi)從帶有它的化合物上易于裂解的結(jié)構(gòu)部 分，在裂解后該化合物保留或變成具有藥理學(xué)活性。代謝可理解的基團(tuán)構(gòu)成一類本領(lǐng)域技 術(shù)人員眾所周知的基團(tuán)。它們包括，但不限于例如烷酰基(即乙?；?，丙酰基，丁酰基等)， 未取代和取代的碳環(huán)芳酰基(例如苯甲?；〈谋郊柞；?-和2-萘甲?；?，烷氧 基羰基(例如乙氧羰基)，三烷基甲硅烷基(例如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，與二羧酸形 成的單酯類(例如琥珀?；?磷酸酯，硫酸酯，磺酸酯，磺酰基，亞磺?；冗@類基團(tuán)。帶有 代謝可裂解的基團(tuán)的化合物具有如下優(yōu)點(diǎn)它們可以表現(xiàn)出改善的生物利用度作為在通過 存在的代謝可裂解基團(tuán)賦予母體化合物增強(qiáng)的溶解度和/或吸收速率的結(jié)果。T. Higuchi 禾口 V. Stella，A. C. S. Symposium Series 系列的 “Pro-drugsas Novel Delivery System”， Vol. 14 ；"Bioreversible Carriersin Drug Design”，ed.Edward B. Roche, AmericanPharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987?？梢园凑蘸铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)方法制備本發(fā)明式(I)的 化合物。A.根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可以通過使式(II)的化合物與式(III)的化合物根據(jù)反應(yīng) 式反應(yīng)制備式⑴的化合物，其中A1為CH，X為氧基，A、Y、B、R1、R2、R3、m和n具有與上述 通式所述相同的定義 其中六工為⑶沖為氫，六^^^！^！^丫…和??！具有與上述式(I)化合物通式中相 同的定義。該反應(yīng)在堿例如氫化鈉的存在下，在溶劑例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在氮?dú)鈿夥?中、在50-80°C的溫度或本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的任意其他條件下并且根據(jù)其所公知的 常規(guī)方法進(jìn)行。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該方法用于合成如上述所定義的式(la)的化合物。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該方法用于合成如上述所定義的式(lb)的化合物c可以通過使式(IV)的化合物與對(duì)_甲苯磺酰氯或?qū)溴苯基磺酰氯根據(jù)如下反 應(yīng)式制備式(III)的化合物
31 其中A具有與上述式(I)化合物所述相同的定義，X'為甲基或溴。該反應(yīng)可以使用堿例如三乙胺或N-甲基咪唑、在溶劑例如二氯甲烷中、在 0°C-25°C的溫度、在惰性氣體氣氛中(氬氣或氮?dú)?或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常 規(guī)方法進(jìn)行?？梢愿鶕?jù)如下反應(yīng)式由式(V)的化合物制備式(IV)的化合物 其中A具有與上述式I化合物所述相同的定義。該反應(yīng)可以使用還原劑例如硼氫化鈉、在質(zhì)子溶劑例如乙醇中、在0°C -60°C的溫 度、在惰性氣體氣氛中(氬氣或氮?dú)?或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn)行。式(V)的化合物可以為商購(gòu)的或通過與式AH的胺根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)由環(huán)丁-1， 3- 二酮制備 其中A具有與上述式I化合物所述相同的定義。該反應(yīng)可以在溶劑例如二嚙烷中、在0°C -30°C的溫度、在惰性氣體氣氛中(氬氣 或氮?dú)?或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn)行。環(huán)丁-1，3-二酮為商購(gòu)的或可 以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法制備?？梢愿鶕?jù)如下方法之一制備式(II)的化合物A. 1.可以通過使式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)制
備式(II)的一些化合物，其中Y為硫原子，P為氫或保護(hù)基 其中P為氫或保護(hù)基，Y為硫，A1、B、R1、R2、R3、m和n具有與上述式⑴化合物的 通式相同的定義，Hal為離去基，優(yōu)選溴原子。
保護(hù)基的實(shí)例可以為芐基、三烷基甲硅烷基、叔丁氧基、乙?；?、烷基或任意其他 本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的苯酚-連接的保護(hù)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的任意 方法和實(shí)驗(yàn)條件并且根據(jù)他們公知的常規(guī)方法除去這種保護(hù)基。該反應(yīng)可以在溶劑例如乙醇或異-丙醇的存在下、在50°C -100°C的溫度或根據(jù) AshtoN，W. T.等人在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15,2253中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn)行。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該方法可以用于式(II)化合物的合成，下文稱作化合 物(Ila)，其中P為氫或保護(hù)基，Y為S，B為包含氮原子的5-8-元雜環(huán)烷基，m為1，R2與氮 原子連接，^鏟和！！具有與上述式(II)化合物相同的定義。優(yōu)選n等于0。 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，相同方法可以用于式(II)化合物的合成，下文稱作 化合物(lib)，其中P為氫或保護(hù)基，Y為S，B為包含氮原子的5-8-元雜環(huán)烷基，m為1， R2與該氮原子連接，R1之一為形成內(nèi)酰胺部分的氧代基團(tuán)，A1、R1、R2、n和R3具有與上述式 (II)化合物所述相同的定義。優(yōu)選n等于1。 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，相同方法可以用于式(II)化合物的合成，下文稱作 化合物(lie)，其中P為氫或保護(hù)基，Y為S，B為5-8-元環(huán)烷基，m為1，R2為烷氧基羰基， 趴此妒和！！具有與上述式(II)化合物所述相同的定義。優(yōu)選n等于0。 式(VII)的化合物可以為商購(gòu)的或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法制備?？梢酝ㄟ^使式(IX)的化合物與鹵素_釋放劑根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)制備式(VIII) 的化合物，其中Hal為商原子，iMm和n如本說明書中對(duì)式⑴化合物所定義 該反應(yīng)可以使用溴(Br2)或聚合物_負(fù)載的三溴化吡唳.銪、在溶劑例如二氯甲烷 或氯仿中、在 0°C -25°c 的溫度下、根據(jù) Marinko，P.等人 Eur. J. Med. Chem.，2004，39，257 或 HabermanN, J.等人 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，1999,2425 所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn)行。優(yōu)選Hal為溴原子?；蛘?，可以根據(jù)如下反應(yīng)式以兩步制備式(VIII)的一些化合物 其中W表示鹵素原子、優(yōu)選溴原子，T為羥基，B為5-8-元雜環(huán)烷基或5_8_元環(huán)烷 基，R1、R2、m和n具有與如上所述相同的定義?？梢酝ㄟ^使式⑴的“鹵代芐噻嗪”與氧化劑例如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)試劑或氯鉻酸吡啶銀氯反應(yīng)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法制 備式(VIII)的化合物。式(X)的化合物可以是商購(gòu)的。還可以通過使式(XI)的5-8-元環(huán)烯或5-8-元 雜環(huán)烯與鹵素_釋放劑例如N-溴琥珀酰亞胺在水的存在下根據(jù)Kim，ff. -J.等人在 Heterocycles, 1995，41，1389中所述的方法；或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他常規(guī) 方法反應(yīng)制備它們。式(XI)的化合物可以是商購(gòu)的或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他常規(guī)方法 反應(yīng)制備。例如，可以通過根據(jù)Yao，Q.等人在Angew. Chem. Int. Ed.，2000，39，3896所述的 方法使二 _烯進(jìn)行分子內(nèi)易位反應(yīng)制備化合物(XI)。A. 2.可以通過使式(II)化合物其中P為保護(hù)基脫保護(hù)制備式(II)的一些化合 物，其中P為氫，A^B、! 1、! 2、! 3、!!!和n具有與上述式(I)化合物相同的定義。例如，當(dāng)P為 甲基或芐基時(shí)，該反應(yīng)可以使用三溴化硼、在溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下或使用本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的任意其他試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以通過使式(Ila)的化合物其中P為保護(hù)基脫保護(hù) 得到式(Ila)的化合物，其中P為氫。A. 3.可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式還原相應(yīng)式(lib)的化合物得到式(Ila)的一些化
合物 其中P j1、! 1、! 2、! 3和n具有與上述式(Ila)化合物相同的定義。例如，可以通過 使用還原劑例如硼烷衍生物(例如硼烷_ 二甲硫復(fù)合物)、在溶劑例如THF或乙醚中和在 0°c -100°c、優(yōu)選在室溫的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘?，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的 其他實(shí)驗(yàn)條件并且根據(jù)他們公知的常規(guī)方法進(jìn)行該反應(yīng)。A.4.可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式環(huán)化式(XII)的化合物制備式(Ila)的一些化合 物，其中P為保護(hù)基，R2為氫 其中P為保護(hù)基，R2為氫，A1、B、! 1、! 3、？、!!具有與上述式(Ila)化合物所述相同 的定義?？梢允褂脛谏噭┰谌軇├邕拎ぶ小⒃诨亓鳒囟认潞透鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的任意其他方法進(jìn)行該反應(yīng)?？梢酝ㄟ^使式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)制備式 (XII)的化合物 其中P為保護(hù)基，HR2、! 3、!!具有與上述式(Ila)化合物所述相同的定義。該 反應(yīng)可以使用草酰氯在溶劑例如二氯甲烷中、在低溫下進(jìn)行，以形成中間體酰氯，然后使其 與式(XIV)的化合物在溶劑例如二氯甲烷中、在堿例如三乙胺的存在下、在室溫或使用本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他試劑和分液條件反應(yīng)。式(XIII)和(XIV)的化合物可以為商購(gòu)的或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常 規(guī)方法制備。A.5.或者，可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式還原式(XV)的化合物制備式(Ila)的化合
物，其中P為保護(hù)基，R2為氫 其中P為保護(hù)基，R2為氧，A1、B、R1、R3和n具有與上述式(Ila)的化合物所述相 同的定義。該反應(yīng)可以使用氫在適宜催化劑例如二氧化鉬的存在下、在溶劑例如乙酸中或 使用三乙基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn)行。可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式環(huán)化式(XVI)的化合物制備式(XV)的一些化合物 定義。
其中P為保護(hù)基，R2為氫，A1、B、R1、R3和n具有上述式(Ila)化合物所述相同的 例如，該反應(yīng)可以使用勞森試劑在溶劑例如甲苯中、在回流溫度下進(jìn)行。 可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式使式(XIII)的化合物與式(XVII)的化合物反應(yīng)制備式 (XVI)的化合物
Q ^ ‘ /尨“
(XVII)
(XIII)
(XVI)其中P、A1、R1、R3和n如上述所定義。該反應(yīng)可以使用草酰氯在溶劑例如二氯甲 烷中、在低溫下進(jìn)行，以形成中間體酰氯，然后使其在室溫與用強(qiáng)堿例如氫化鈉預(yù)處理的式 (XVII)的化合物在溶劑例如N，N- 二甲基甲酰胺或二氯甲烷中或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的任意其他試劑和反應(yīng)條件反應(yīng)。式(XVII)的化合物可以為商購(gòu)的或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方 法制備。A. 6.可以通過使相應(yīng)式(II)的化合物其中R2為氫，與酰氯或酸酐類在堿例如三 乙胺或N，N- 二甲基氨基吡啶的存在下根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法反應(yīng)制備使式 (II)的化合物，其中P為保護(hù)基，R2為?；?。A. 7.可以通過使式(II' b)的化合物根據(jù)如下反應(yīng)式脫保護(hù)制備制備式(II)的 化合物，其中P為H，Y為氧基，B為包含氮原子的5-8-元雜環(huán)烷基，R2與氮原子連接并且是
氫，下文稱作化合物(II'
a) 其中P為保護(hù)基例如芐基，B為包含氮原子的5-8-元雜環(huán)烷基，A1、R1、R3和n具 有與上述式(I)化合物所述相同的定義。該反應(yīng)可以使用氫作為還原劑在溶劑例如乙酸 中、在適宜催化劑例如乙酸鈀的存在下或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他試劑和反應(yīng) 條件進(jìn)行。優(yōu)選n等于0?？梢酝ㄟ^在適宜活化劑例如氯化鈦(IV)或本領(lǐng)域技術(shù)人員的任意其他試劑和反 應(yīng)條件的存在下環(huán)化式(XII)化合物制備式(II' b)的一些化合物。 可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式還原式(XVIII)的化合物制備式(II' b)的一些化合 物 其中P為保護(hù)基例如芐基，n優(yōu)選等于0，A1、R1、R3和B具有與上述式(II ‘ a) 化合物所述相同的定義。該反應(yīng)可以使用還原劑例如硼氫化鈉、在溶劑例如乙醇中、在 0°C -60°C的溫度下或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。優(yōu)選n等于0?？梢酝ㄟ^根據(jù)如下反應(yīng)式使式(XIX)的化合物烷基化制備式(XVIII)的化合物 其中P為保護(hù)基例如芐基，A1、R1、R3和n具有上述式(II' a)化合物所述相同的 定義。該反應(yīng)可以使用烷基化試劑例如芐基溴根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方法進(jìn) 行。優(yōu)選n等于0。
可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式環(huán)化式(XX)的化合物制備式(XIX)的化合物 其中P為保護(hù)基例如芐基，A1、R1、R3和n具有上述式(II' a)化合物所述相同的 定義。該反應(yīng)可以使用三苯膦和六氯乙烷在溶劑例如二氯甲烷中、在堿例如三乙胺的存在 下、在室溫根據(jù)Heuser，S.等人Tetrahedron Lett.，2005，46，9001-9004所述的方法進(jìn)行。 優(yōu)選n等于0?？梢匀缟鲜鲋苽?XVI)化合物所述或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法由相 應(yīng)的羧酸(XIII)制備式(XX)的化合物。B.可以通過使式(XXI)的化合物與式(VIII)的化合物根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)制備 式⑴的化合物，其中乂為⑶，乂為硫，丫為硫^^^^和！！具有與上述式⑴所 述相同的定義 其中A1為CH，X為硫，Y為硫，A.BH、! 3、!!!和n具有與上述通式所述相同的定 義，Hal為鹵素，優(yōu)選溴原子。該反應(yīng)可以在溶劑例如乙醇或異-丙醇的存在下、在50°C -100°C的溫度或根據(jù) AshtoN，W. T.等人在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15,2253中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的任意其他常規(guī)方法進(jìn)行。可以根據(jù)如下反應(yīng)式由式(XXII)的化合物制備式(XXI)的化合物 其中A和R3具有與如上所述相同的定義。例如，該反應(yīng)可以使用勞森試劑在溶劑 例如四氫呋喃中、在室溫下或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他常規(guī)方法進(jìn)行?？梢酝ㄟ^根據(jù)如下反應(yīng)式氨解式(XXI)的化合物制備式(XXII)的化合物
(XXIII)
(XXII)其中A和R3具有與如上所述相同的定義。該反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的任意常規(guī)方法進(jìn)行?？梢酝ㄟ^根據(jù)如下反應(yīng)式使式(XXIV)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)制備式 (XXIII)的化合物 其中A和R3具有與如上式⑴化合物所述相同的定義。該反應(yīng)可以在堿例如氫化鈉的存在下、在溶劑例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在惰性 氣體氣氛中、在50°C -80°C的溫度下或在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的任意其他條件下并且 根據(jù)他們公知的常規(guī)方法進(jìn)行。式(XXIV)的化合物可以為商購(gòu)的或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī)方 法制備。C.可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式環(huán)化式(XXV)的化合物其中E為C1或NH2制備式⑴ 的一些化合物，其中X為氧基，B為雜芳基，R2為H，m為1，A、R1、R3和n具有與上述式(I) 所述相同的定義 該反應(yīng)可以在勞森試劑的存在下、在溶劑例如甲苯中在、在回流狀態(tài)下(Y = S)或 使用在回流丁醇中的鹽酸(Y = N)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他方法進(jìn)行。
物
可以通過根據(jù)如下反應(yīng)式使式(XXVI)的化合物氨基羰基化制備式(XXV)的化合 其中A、R1、R3和n具有與上述通式所述相同的定義。例如，該反應(yīng)可以在一氧化 碳源例如六羰基鉬、適宜催化劑例如乙酸鈀和堿例如1，8_ 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一-7-烯 的存在下、在溶劑例如干四氫呋喃中、在微波照射下、根據(jù)Letavic M.等人Tetrahedron Lett.，2007，48，2339-2343所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他方法進(jìn)行。可以通過使式(XXVII)的化合物與式(III)的化合物根據(jù)如下反應(yīng)式反應(yīng)制備式 (XXVI)的化合物 其中R3和A具有與如上所述相同的定義。該反應(yīng)在堿例如氫化鈉的存在下、在溶 劑例如N，N- 二甲基乙酰胺中、在惰性氣體氣氛中、在50°C -80°C的溫度下或在本領(lǐng)域技術(shù) 人員認(rèn)為適合的任意其他條件下并且根據(jù)他們公知的常規(guī)方法進(jìn)行。式(XXVII)的化合物可以為商購(gòu)的或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意常規(guī) 方法制備。D.可以如下所述通過式I其他化合物的傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化制備式(I)的一些化合物可以通過使用酸例如三氟乙酸根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法使相應(yīng)式 (la)的化合物其中R2為叔_ 丁氧羰基(Boc)脫保護(hù)制備式(la)的化合物，其中R2為氫?？梢酝ㄟ^根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法使相應(yīng)式(la)的化合物其中R2為 氫，與酰氯在堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)制備式(la)的化合物，其中R2為?；?。該反應(yīng)還 可以使用偶合劑例如羥基苯并三唑、活化劑例如EDCI (1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亞胺)、在溶劑例如二氯甲烷或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他試劑和反應(yīng)條件進(jìn) 行。可以通過根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法使相應(yīng)式(la)的化合物其中R2為 氫，與異氰酸酯在堿例如三乙胺的存在下或本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適合的任意其他反應(yīng)條件 下并且根據(jù)他們公知的常規(guī)方法反應(yīng)制備式(la)的化合物，其中R2為氨基羰基?？梢杂上鄳?yīng)式(la)的化合物其中R2為氫制備式(la)的化合物，其中R2為氨基磺 ?；?。例如，該反應(yīng)可以使用氨基磺酰氯在堿例如三乙胺的存在下、在溶劑例如二氯甲烷中 進(jìn)行?；蛘?，該反應(yīng)可以根據(jù)Beaudoin等人在J. Org. Chem.，2003，68，115-119中所述的方 法或該存在途徑的任何改進(jìn)方法進(jìn)行?？梢酝ㄟ^使相應(yīng)式(la)的化合物其中R2為氫與烷基鹵在堿例如碳酸鉀的存在 下、在催化量的碘化鈉的存在下根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法反應(yīng)制備式(la)的 化合物，其中R2為烷?；蛘撸摲磻?yīng)可以通過使用還原劑例如硼氫化鈉和羰基衍生物在溶 劑例如乙醇中根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進(jìn)行還原氨基化來進(jìn)行。可以通過下列步驟制備式(la)的化合物，其中R2為二烷基膦酸酯使相應(yīng)式(la) 的化合物其中R2為氫，首先與苯并三唑和甲醛在溶劑例如甲醇與水的混合物中、在室溫反 應(yīng)，生成苯并三唑中間體。使該中間體直接與三苯基亞磷酸酯在路易斯酸例如二溴化鋅的存在下、在溶劑例如二氯甲烷中根據(jù)Tiwari，R.K.等人在Eur. J. Med. Chem.，2006，41， 40-49中所述的方法或本存在途徑的任意改進(jìn)方法反應(yīng)。可以通過根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法水解相應(yīng)式(Ib)的化合物其中R2 為烷氧基羰基制備式(Ib)的化合物，其中R2為羧基?？梢酝ㄟ^在溴_三甲基硅烷的存在下、在溶劑例如乙腈中使相應(yīng)的式(Ia)的二烷 基膦酸酯脫烷基化或改進(jìn)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他方法制備式(Ia)的化合物，其 中R2為膦酸。可以通過使相應(yīng)式(Ia)的化合物其中R2為氫，與3，4_ 二異丙氧基環(huán)丁-3-烯-1， 2-二酮在溶劑例如甲醇中反應(yīng)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他方法制備式(Ia)的 化合物，其中R2為壞丁烯-1，2-二酮。進(jìn)一步的合成轉(zhuǎn)化可以包括在酸水的存在下水解或 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意其他轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(II)的合成中間體 其中Y 為 S 或 0;且A1、B、R1、! 2、! 3、!!!和η具有與上述式⑴化合物他通式相同的定義。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)的化合物，其中A1 為 CH ；B與噻唑一起形成4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；Y 為 S ；η 等于 0 ；R2選自乙?；被阴；被驶?、羥基乙酰基、2，3_ 二羥基丙基、(2S)_2， 3- 二羥基丙基、(2R) -2，3- 二羥基丙基、2-氨基-2-氧代乙基、3-羥基環(huán)丁基，3-氨基-3-氧 代丙?；?、(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基、2-羥基乙基，(羧基甲氧基)乙?；?四氫-2H-吡喃-4-基羰基、[(1-氨基羰基)環(huán)丙基]羰基、氨基(氧代)乙?；?、2，3-二 羥基丙酰基和2-氨基-3，4- 二氧代環(huán)丁 -1-烯-1-基；m為 1;且R3 為氫。本發(fā)明式(II)化合物的實(shí)例為4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5(4H)_甲酸叔丁酯；2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _5(4H)_ 酮；4-(4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 基)苯酚；4-(4_乙?；?5，6，7，8_四氫-4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因_2_基)苯酚；
41
4-(4，5，6，7-四氫[1，3]碌唑并[4，5_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羥基苯基)-5，6-二氫_4!1-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯；1-[2-(2-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(3-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟-4-羥基苯基)_6，7- 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；和1-[2-(2，3- 二氟-4-羥基苯基)_6，7- 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)的合成中間體， 其中A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基；且V為甲基或溴。本發(fā)明式(III)化合物的實(shí)例為4-甲基苯磺酸順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-(4，4- 二氟哌啶基)環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-吡咯烷-1-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-氮雜庚環(huán)-1-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)環(huán)丁酯；4-溴苯磺酸順式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁酯；順式-3- (4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁基-4-溴苯磺酸酯；和順式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基-4-溴苯磺酸酯。根據(jù)式(III)化合物的一個(gè)具體的實(shí)施方案，與A-環(huán)丁基-0結(jié)構(gòu)部分上的環(huán)丁 基連接的A和0基團(tuán)為順式構(gòu)型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(XXI)的合成中間體，
酰胺。胺。
(XXI)
其中
A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基；
R3為氫或Cp6烷基或鹵素或Cp6烷氧基。
式(XXI)化合物的實(shí)例為4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯硫代碳
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(XXII)的合成中間體，
(XXll)
其中
A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基；
R3為氫或Cp6烷基或鹵素或Cp6烷氧基。
式(XXII)和化合物的實(shí)例為4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酰
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(XXIII)的合成中間體，
(XXlll)
其中
A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基
R3為氫或Cp6烷基或鹵素或Cp6烷氧基。式(XXIII)化合物的實(shí)例為4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酸t(yī)在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(XXV)的合成中間體，
(XXV)
其中
A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基； R1選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組磺?；被?、取代或未取代的CV6 烷基、取代或未取代的C2_6烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的雜芳基、取代或未取代的C3_8環(huán)烷基、取代或未取代的3-8-元雜環(huán)烷基、?；?、取代
43或未取代的Cp6-烷基芳基、取代或未取代的CV6-烷基雜芳基、取代或未取代的C2_6_烯基 芳基、取代或未取代的C2_6_烯基雜芳基、取代或未取代的C2_6_炔基芳基、取代或未取代的 C2_6_炔基雜芳基、取代或未取代的Cp6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的CV6-烷基雜環(huán)烷基、 取代或未取代的C2_6-烯基環(huán)烷基、取代或未取代的C2_6_烯基雜環(huán)烷基、取代或未取代的 C2_6_炔基環(huán)烷基、取代或未取代的C2_6_炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取 代的Cu-烷基羧基、取代或未取代的CV6-烷基?；?、取代或未取代的芳基?；?、取代或未 取代的雜芳基?；⑷〈蛭慈〈腃3_8-(雜)環(huán)烷基?；?、取代或未取代的Cu-烷基酰氧 基、取代或未取代的Ch6-烷基烷氧基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、取代或未取 代的Ch6-烷基氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基?；被?、酰基氨基、?；被驶㈦?基、取代或未取代的Cu-烷基脲基、取代或未取代的CV6-烷基氨基甲酸酯、取代或未取代 的Ch6-烷基氨基、取代或未取代的Cu-烷基磺酰氧基、取代或未取代的Cu-烷基磺?；?取代或未取代的CV6-烷基亞磺?；?、取代或未取代的Ch6-烷基硫烷基、取代或未取代的 (V6-烷基磺?；被?、氨基磺?；⑷〈蛭慈〈腃h6-烷基氨基磺?；⒘u基、取代或未 取代的CV6-烷基羥基、膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷基膦酸酯、取代或未取代的Ch6-烷 基膦?；Ⅺu素、氰基、羧基、氧代和硫代；η 等于 0、1、2 或 3;R3為氫或Cp6烷基或鹵素或Cp6烷氧基。式(XXV)化合物的實(shí)例為Ν-(4_氯吡啶-3-基)_4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁 基)氧基]苯甲酰胺。用于合成本發(fā)明式(I)化合物的合成中間體的實(shí)例為3-嗎啉-4-基環(huán)丁 -2-烯-1-酮；3- (4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)丁 -2-烯酮；3- (4，4- 二氟哌啶-I-基)環(huán)丁 _2_ 烯 酮；3-氮雜庚環(huán)-I-基環(huán)丁 -2-烯-1-酮；3-[(3R)-3_( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁 _2_烯酮；3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁 -2-烯-1-酮；順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁醇；順式-3- (4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)丁醇；順式-3-(4，4- 二氟哌啶-1-基)環(huán)丁醇；順式-3-吡咯烷-1-基環(huán)丁醇；順式-3-氮雜庚環(huán)-1-基環(huán)丁醇；順式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁醇；順式-3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁醇；順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁醇；4-甲基苯磺酸順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3- (4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3- (4，4- 二氟哌啶基)環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-吡咯烷-1-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-氮雜庚環(huán)-1-基環(huán)丁酯；
44
4-甲基苯磺酸順式-3-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁酯；4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯；4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚；2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5(4H)_甲酸叔丁酯；3-甲基-1-(嗎啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑_3_銀三氟甲磺酸鹽；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]環(huán)丁 -2-烯-1-酮；2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _5(4H)_ 酮；4-(4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 基)苯酚；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并 [4,5-b]吡啶；4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酸；4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酰胺；4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺；4-(芐基氧基)-N- (2-氧代氮雜庚環(huán)-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫_4!1-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因鹽酸
^rt.；4-乙?；?2-[4-(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫_4!1-[1，3]噻唑并[5，4_b] 吖庚因；4-(4_乙?；?5，6，7，8_四氫-4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因_2_基)苯酚；
4-(芐基氧基)-N- (4-羥基吡啶-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(芐基氧基)苯基][1，3]嚙唑并[4，5_c]吡啶；5-芐基-2-[4-(芐基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]批啶_5_銪;5-芐基-2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1,3]喊唑并[4，5_c]吡啶；4-(4，5，6，7-四氫[1，3]哦唑并[4，5_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；乙酸4-(5_乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]哦唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酯；4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]喊唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；4-(芐基氧基)-N- (4-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺；2-[4-(芐基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶；2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶；5-乙?；?2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶；4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯酚；3-溴-4-羥基環(huán)戊炔羧酸甲酯；
3-溴-4-氧代環(huán)戊炔羧酸甲酯；2-(4-羥基苯基)-5，6-二氫_4!1-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯；2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯；1-[反式-3- (4-碘苯氧基)環(huán)丁基]哌啶；N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯甲酰胺；3- (4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁 -2-烯-1-酮；3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基]環(huán)丁-2-烯-1-酮；3-(2-甲基吡咯烷-I-基)環(huán)丁-2-烯-1-酮；順式-3- (4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁醇；順式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁醇；順式-3-(2_甲基吡咯烷-I-基)環(huán)丁醇；4-甲基苯磺酸順式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)環(huán)丁酯；2_(芐基氧基)-1-[2-(4_{[反式_3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)_6， 7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙酮；2-氟-4-羥基苯硫代羰酰胺；3-氟-4-(4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚；乙酸4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_3_氟苯1-[2-(2-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2，6- 二氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2，3- 二氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；2-(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶；1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(2，3- 二氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(3-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _5(4H)_ 基] 乙酮；1-[2-(2，6- 二氟-4-羥基苯基)_6，7- 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；1-[2-(2，3- 二氟-4-羥基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮；
乙酸4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)_2_氟苯乙酸4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_3，5_ 二
氟苯酯；乙酸4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_2，3_ 二
氟苯酯；N- (2-氧代氮雜庚環(huán)-3-基)-4- {[反式_3_ (哌啶基)環(huán)丁基]氧基}苯甲 酰胺；N- (3-氨基吡啶-4-基)-4- {[反式_3_ (哌啶基)環(huán)丁基]氧基}苯甲酰胺；4-溴苯磺酸順式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁酯；4-溴苯磺酸順式-3- (4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁酯；4-溴苯磺酸順式_3_ (哌啶-I-基)環(huán)丁酯；N，N-二甲基-1-{反式-3-[4-(4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]環(huán)丁基}吡咯烷-3-胺；2-(4-{[反式-3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷基)環(huán)丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-[2-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷基)環(huán)丁基]氧基}苯基)_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮；和2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)_4，5，6，7_四氫[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于各種醫(yī)學(xué)病癥。例如，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病理情況，包括輕 度-認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、學(xué)習(xí)記憶障礙、認(rèn)知障礙、注意缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)障 礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁癥、癲癇癥、癲癇發(fā)作、驚厥、睡眠/覺醒和喚醒/警覺 紊亂例如睡眠過度和發(fā)作性睡病、疼痛和/或肥胖。此外，本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與抗癲癇藥(AED)聯(lián)用可以用于治療癲癇癥，癲癇 發(fā)作或驚厥。從文獻(xiàn)中已知H3-受體配體與AED聯(lián)用可以對(duì)在減少副作用例如警覺降低、 鎮(zhèn)靜或認(rèn)知問題的同時(shí)對(duì)功效產(chǎn)生附加的協(xié)同作用。此外，式(I)的化合物單獨(dú)或與組胺H1拮抗劑聯(lián)用還可以用于治療上呼吸道過敏 性疾病。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，式(I)的化合物單獨(dú)或與毒蕈堿受體配體且 特別是與毒蕈堿M2拮抗劑聯(lián)用還可以用于治療認(rèn)知障礙，阿爾茨海默病和注意缺陷多動(dòng)障 礙。特別地，展示出NO-供體特性的式(I)的化合物單獨(dú)或與一氧化氮(NO)釋放劑聯(lián) 用可以用于治療認(rèn)知功能障礙。式(I)的化合物還可以用于治療和預(yù)防多發(fā)性硬化(MS)。式(I)的化合物通?？梢杂糜谥委熀皖A(yù)防所有類型的認(rèn)知相關(guān)病癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物可以用于治療和預(yù)防疾病中的認(rèn)知功能障礙 例如輕度認(rèn)知缺損、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征并且用于治療注意缺陷多 動(dòng)障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物還可以用于治療和預(yù)防精神病，例如精神 分裂癥；用于治療進(jìn)食障礙，例如肥胖；用于治療炎癥和疼痛；用于治療焦慮，應(yīng)激和抑郁 癥；用于治療心血管疾病，例如心肌梗死；或用于治療和預(yù)防多發(fā)性硬化(MS)。疼痛障礙包括神經(jīng)性疼痛，例如與糖尿病神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)；三叉神經(jīng) 痛、創(chuàng)傷后周圍神經(jīng)病、幻肢痛、因使用抗腫瘤藥治療誘發(fā)的癌癥和神經(jīng)病疼痛、因與脫髓 鞘病例如多發(fā)性硬化、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病、手術(shù)后疼痛相關(guān)的神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛；角膜 疼痛、產(chǎn)科疼痛(剖腹生產(chǎn)術(shù)遞送過程中或之后的疼痛緩解)、內(nèi)臟痛、炎性痛例如與類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)；背下部痛/坐骨神經(jīng)痛；腕管綜合征、異常性疼痛例如纖維肌痛；與復(fù)雜 性局部痛綜合征(CRPS)相關(guān)的慢性痛和慢性肌肉疼痛例如但不限于與背部痙攣相關(guān)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，式(I)的化合物可以用于治療和預(yù)防神經(jīng)性疼痛。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明式(I)的化合物可以用作藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物可以用于治療和預(yù)防輕度認(rèn)知 缺損、阿爾茨海默病、學(xué)習(xí)記憶障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁 癥、癲癇癥、癲癇發(fā)作、驚厥、睡眠/覺醒障礙、認(rèn)知功能障礙、發(fā)作性睡病、睡眠過度、肥胖、 上呼吸道過敏性疾病、唐氏綜合征、焦慮、應(yīng)激、心血管疾病、炎癥、疼痛障礙，特別是神經(jīng)性 疼痛或多發(fā)性硬化。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物可以用于治療和預(yù)防輕度 認(rèn)知缺損、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征和治療注意缺陷多動(dòng)障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含 有效量的所述化合物的藥物組合物在制備治療和預(yù)防如下疾病的藥物中的用途輕度認(rèn)知 缺損、阿爾茨海默病、學(xué)習(xí)記憶障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、抑郁 癥、癲癇癥、癲癇發(fā)作、驚厥、睡眠/覺醒障礙、認(rèn)知功能障礙、發(fā)作性睡病、睡眠過度、肥胖、 上呼吸道過敏性疾病、唐氏綜合征、焦慮、應(yīng)激、心血管疾病、炎癥、疼痛障礙，特別是神經(jīng)性 疼痛或多發(fā)性硬化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含 有效量的所述化合物的藥物組合物在制備用于治療和預(yù)防疾病中的認(rèn)知功能障礙例如輕 度認(rèn)知缺損、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征和治療注意缺陷多動(dòng)障礙的藥物 中的用途。本發(fā)明的方法包括對(duì)患有上述舉出的疾患或病癥的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)給予有效 緩解或預(yù)防所述病癥或疾患的用量的本發(fā)明化合物。將所述的化合物便利地以任何適合的單位劑型給藥，包括，但不限于一種包含 3-3000mg活性成分/單位劑型的單位劑型。本文所用的術(shù)語“治療”包括治愈性治療和預(yù)防性治療。所謂“治愈”意指在治療當(dāng)前病癥或疾患的癥狀發(fā)作中的功效。所謂“預(yù)防”意指防止病癥或疾患發(fā)生或復(fù)發(fā)。本文所用的術(shù)語“認(rèn)知障礙”意旨認(rèn)知，包括感覺、學(xué)習(xí)和論證或其他術(shù)語選擇性
48地獲取、儲(chǔ)存和回憶信息的生理(精神/神經(jīng))過程障礙。本文所用的術(shù)語“注意缺陷多動(dòng)障礙”(ADHD)意旨具有注意遲鈍、活動(dòng)過度、搏動(dòng) 性或其組合的問題。就這些診斷定為ADHD的問題而言，它們必須超出兒童年齡和發(fā)育的正 常范圍。本文所用的術(shù)語“注意缺陷障礙”(ADD)還通常用于相同的病癥。本文所用的術(shù)語“阿爾茨海默病”(AD)意旨進(jìn)行性的神經(jīng)變性疾病，其特征在于在 腦中由異位的蛋白質(zhì)(淀粉質(zhì)斑塊)和纖維纏結(jié)束(神經(jīng)原纖維纏結(jié))組成的異常團(tuán)塊。 年齡為AD的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素；患有該病的人數(shù)在超過65歲的人群中每隔5年就會(huì)加倍。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致早發(fā)性(家族性)AD的三種基因。導(dǎo)致淀粉樣蛋白過度蓄積的其他遺傳突 變與年齡相關(guān)(散發(fā)性)AD相關(guān)。AD的癥狀包括記憶喪失、語言退化、精神控制視覺信息能 力受損、判斷力弱、意識(shí)錯(cuò)亂、煩亂不安和心境不穩(wěn)。AD最終破壞認(rèn)知、人格和活動(dòng)的能力。 包括健忘和缺乏集中力的AD早期癥狀通常被忽視，因?yàn)樗鼈兣c衰老的天然癥候相似。本文所用的術(shù)語“帕金森病”(PD)意旨稱作運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙的一組疾患，其為產(chǎn)生 多巴胺的腦細(xì)胞缺失的結(jié)果。PD的四種主要癥狀為顫動(dòng)或手、臂、腿、顎和面部震顫；四肢 和軀干僵直或僵硬；運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)緩慢；和體位不穩(wěn)定性或平衡和協(xié)調(diào)受損。當(dāng)這些癥 狀變得更顯著時(shí)，患者可能存在步行，交談或完成其他簡(jiǎn)單工作困難。PD通常影響超過50 歲年齡的人。PD的早期癥狀為細(xì)微的并且逐步發(fā)生。在某些人中，該病發(fā)展的速度快于在 其他人中。當(dāng)該病發(fā)展時(shí)，影響大部分PD患者的搖動(dòng)或顫動(dòng)可能開始干擾每日的活動(dòng)。其 他癥狀可能包括抑郁癥和其他情緒改變；吞咽、咀嚼和談話困難；泌尿問題或便秘；皮膚問 題；和睡眠破壞。本文所用的術(shù)語“唐氏綜合征”意旨通常因第21條染色體的額外拷貝導(dǎo)致的染色 體異常。這種癥狀通常，但并非始終導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯和其他情況。本文所用的術(shù)語“精神 發(fā)育遲滯”意旨與發(fā)生在18歲前的適應(yīng)行為缺陷相關(guān)的低于平均水平的一般智力功能。本文所用的術(shù)語“輕度認(rèn)知損害”意旨正常衰老與早期阿爾茨海默病之間的認(rèn)知 損害的過渡階段。它特別意旨記憶受損，而功能良好且不滿足癡呆臨床標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體的臨床 狀態(tài)。本文所用的術(shù)語“肥胖”意旨超過30kg/m2的體重指數(shù)(BMI)。本文所用的術(shù)語“癡呆”意旨涉及腦功能進(jìn)行性受損的一組癥狀。美國(guó)老年醫(yī)學(xué) 會(huì)意旨作為心理能力，尤其是記憶衰退的情況的癡呆。這種人在從事他或她過去能夠做，如 保持查閱書籍，安全開車或計(jì)劃膳食的事情中存在問題。他或她通常在發(fā)現(xiàn)正確的詞語方 面存在問題并且在得到許多的需要即刻做的事情時(shí)可能會(huì)弄錯(cuò)。具有癡呆的人還可能在人 格方面改善改變，從而變得具有攻擊性，妄想狂或抑郁。本文所用的術(shù)語“精神分裂癥”意旨一組精神病，其特征在于持續(xù)6個(gè)月以上的思 維、感覺、注意力、行為和交流障礙。其為難以使人告知真實(shí)與不真實(shí)經(jīng)歷之間的差異，邏輯 思考，對(duì)其他人具有正常的情緒反應(yīng)和在社會(huì)環(huán)境中正常行為的疾病。本文所用的術(shù)語“焦慮”意旨憂懼或害怕感。焦慮通常伴隨身體癥狀，包括顫搐或 震顫、肌緊張、頭痛、發(fā)汗、口干、吞咽困難和/或腹痛。本文所用的術(shù)語“發(fā)作性睡病”意旨與無法控制的睡意和頻繁日間睡眠相關(guān)的睡 眠障礙。本文所用的術(shù)語“抑郁癥”意旨心境紊亂且特征在于在正常每日活動(dòng)中失去興趣
49或愉快。抑郁癥患者可以每次感覺“抑郁衰弱”數(shù)周，數(shù)月乃至數(shù)年。下列癥狀中的某些可 以為抑郁癥的癥狀持續(xù)性悲哀、焦慮或“空洞”情感；絕望、悲觀感；內(nèi)疚、無價(jià)值、無助感； 在曾經(jīng)享受的愛好和活動(dòng)中失去興趣或愉快，包括性；為“減緩”的精力減弱，疲勞；集中、 記住、作出決斷困難；失眠、晨間早醒或睡過頭；食欲缺乏和/或體重減輕或進(jìn)食過量和體 重增加；死亡或自殺想法；自殺企圖；煩亂不安，易怒；對(duì)治療無反應(yīng)的持續(xù)性身體癥狀，例 如頭痛，消化紊亂和慢性痛。本文所用的術(shù)語“癲癇癥”意旨腦功能障礙，其中腦中的神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)元簇有時(shí) 信號(hào)傳導(dǎo)異常。在癲癇癥中，神經(jīng)元活動(dòng)的正常模式變紊亂、導(dǎo)致奇怪的感覺、情感和行為 或有時(shí)驚厥、肌痙攣和意識(shí)喪失。癲癇癥為具有許多可能的原因的病癥。破壞神經(jīng)元活動(dòng)的 正常模式的任何情況_從腦損害疾病到腦發(fā)育異常_均可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。癲癇癥可以因 腦栓結(jié)術(shù)，稱作神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)失衡或這些因素的某些組合而發(fā)生。癲 癇發(fā)作不一定意味著人患有癲癇癥。僅在人具有兩次或兩次以上癲癇發(fā)作時(shí)，他或她才被 視為患有癲癇癥。本文所用的術(shù)語“癲癇發(fā)作”意旨因腦神經(jīng)元群體紊亂、同步和有節(jié)律地發(fā)放而導(dǎo) 致的行為暫時(shí)改。本文所用的術(shù)語“偏頭痛”意旨特征在于在強(qiáng)度、頻率和期限方面廣泛改變的頭痛 反復(fù)發(fā)作的病癥。偏頭痛的疼痛通常被描述為頭的一個(gè)區(qū)域中強(qiáng)烈脈沖發(fā)生性或搏動(dòng)性 痛。它通常伴隨對(duì)光和聲音極度敏感、惡心和嘔吐。某些個(gè)體可以預(yù)測(cè)偏頭痛發(fā)作，因?yàn)榇?前存在表現(xiàn)為閃光，之字線或暫時(shí)性目盲的“有先兆樣”視覺障礙。具有偏頭痛的人傾向于 具有因缺乏食物或睡眠，接觸光或激素失調(diào)(僅在女性中)引起的反復(fù)發(fā)作。焦慮，應(yīng)激或 應(yīng)激后的松弛也可以為觸發(fā)物。許多年來，科學(xué)家認(rèn)為偏頭痛與頭部?jī)?nèi)的血管擴(kuò)張和收縮 相關(guān)。研究人員目前認(rèn)為偏頭痛因控制大腦內(nèi)某些細(xì)胞群活動(dòng)的基因的遺傳不正常性所導(dǎo) 致。國(guó)際偏頭痛協(xié)會(huì)(IHS，1988)將有先兆的偏頭痛(典型偏頭痛)和無先兆的偏頭痛(普 通型偏頭痛)分類為主要類型的偏頭痛。本文所用的術(shù)語“多發(fā)性硬化”(MS)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性病，其中髓磷脂的逐步 破壞在整個(gè)腦或脊髓或它們兩者中出現(xiàn)斑，從而干擾了神經(jīng)通路。當(dāng)越來越多的神經(jīng)受到 影響時(shí)，患者發(fā)生進(jìn)行性干擾受神經(jīng)系統(tǒng)控制的功能，例如視覺、言語、步行、寫作和記憶。上述適應(yīng)征中任意種的活動(dòng)當(dāng)然可以通過按照相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員對(duì)具體適 應(yīng)征和/或一般臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中公知的方式進(jìn)行合適的臨床試驗(yàn)來確定。為了治療疾病，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以有效每日劑量使用 并且以藥物組合物形式給藥。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合的藥物組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將一種或多種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽與藥用稀釋劑或載體按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常用藥物混合技術(shù)緊密混合。適合的稀釋劑和載體可以采用各種形式，這取決于期望的給藥途徑，例如口服、直 腸、胃腸外或鼻內(nèi)。例如，可以通過口服、胃腸外即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下、鞘內(nèi)、吸入或鼻內(nèi)給予包含本 發(fā)明化合物的藥物組合物。
適合于口服給藥的藥物組合物可以為固體或液體，并且例如可以為片劑、丸劑、錠 劑、膠囊、溶液、糖漿劑、口香糖等形式。為了這一目的，可以將活性成分與惰性稀釋劑或無毒性藥學(xué)上可接受的載體，例 如淀粉或乳糖混合。這些藥物組合物還可以任選包含粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍樹膠或 明膠，崩解劑，例如藻酸、潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅，甜味劑，例如 蔗糖或糖精，或著色劑或矯味劑，例如薄荷或水楊酸甲酯。本發(fā)明還關(guān)注可以以受控方式釋放活性物質(zhì)的組合物?？梢杂糜谖改c外給藥的藥 物組合物為例如一般包含在安瓿，一次性注射器或塑料小瓶或輸注容器內(nèi)的水或油溶液或 混懸液這類常用形式。除活性成分外，這些溶液或混懸液還可以任選包含無菌稀釋劑，例如注射用水、生 理鹽水溶液、油、聚乙二醇類、甘油、丙二醇或其他合成溶劑，抗菌劑，例如芐醇，抗氧化劑， 例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑，例如乙二胺-四-乙酸，緩沖劑，例如乙酸鹽，檸檬酸 鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透性的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。使用藥劑師常用的方法制備這些藥劑。藥物組合物中活性組分的量可以落入寬濃度范圍并且取決于各種因素，諸如患者 的性別，年齡，體重和醫(yī)學(xué)情況以及給藥方法。因此，口服給藥用的組合物中式(I)化合物 的量至少為0. 5%重量且至多可以占組合物總重的80%重量。就優(yōu)選的口服組合物而言，每日劑量在3-3000毫克(mg)的式(I)的化合物。在用于胃腸外給藥的組合物中，式(I)化合物的存在量至少為0.5%重量且至多 可以占組合物總重的33%重量。就優(yōu)選的胃腸外用組合物而言，劑量單位在3mg-3000mg式 ⑴的化合物。每日劑量可以落入寬范圍的式⑴化合物的劑量單位并且一般在3_3000mg。然 而，應(yīng)理解具體劑量可以根據(jù)個(gè)體需要的不同在臨床醫(yī)師判斷下適合于具體病例。下列實(shí)施例例證了如何合成式⑴覆蓋的化合物。提供它們僅為了例證性目的， 但并不指定，也不應(yīng)用于以任何方式限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以在不脫離 本發(fā)明精神或范圍的情況下對(duì)下列實(shí)施例進(jìn)行常規(guī)的變化和變型。用安裝了 Linux工作站運(yùn)行XWIN匪R 3. 5軟件和5mm反向 /ΒΒ探頭的BRUKER AVANCE 400NMR光譜儀或安裝了 SG Fuel運(yùn)行XWIN匪R2. 6軟件和5mm反向幾何1HZ3Cy19F 三聯(lián)探頭的BRUKER DRX 400 NMR記錄NMR光譜。在313K或300K的探頭溫度和10mg/ml 濃度下在(16-二甲亞砜(或d3-氯仿)溶液中研究化合物。將儀器鎖定在d6-二甲亞砜(或 d3-氯仿)的氘信號(hào)。以來自作為內(nèi)標(biāo)物的TMS (四甲基硅烷)的低場(chǎng)的ppm給出化學(xué)位移。
使用下列系統(tǒng)之一進(jìn)行HPLC分析-安裝了INERTSIL ODS 3 C18，DP 5 μ m, 250X 4. 6mm柱的 Agilent 1100 系列 HPLC 系統(tǒng)。梯度從100%溶劑A (乙腈，水，磷酸(5/95/0. 001, ν/ν/ν))-100%溶劑B (乙腈，水， 磷酸(95/5/0. 001, ν/ν/ν))在 6min 內(nèi)運(yùn)行，保持 100% B 4min。將流速設(shè)定在 2. 5ml/min。 在35 °C下進(jìn)行色譜。-安裝了HPLC Waters Symetry C18，250X 4. 6mm 柱的 HP 1090 系列 HPLC 系統(tǒng)。 梯度從100%溶劑A (甲醇，水，磷酸(15/85/0. 001M, v/v/M))-100%溶劑B (甲醇，水，磷酸 (85/15/0. 001M, v/v/M))在 IOmin 內(nèi)運(yùn)行，保持 100% B IOmin0 將流速設(shè)定在 lml/min。在40°C下進(jìn)行色譜。如下進(jìn)行LC/MS模式的質(zhì)譜測(cè)定HPLC 條件使用安裝了INERTSIL ODS 3, DP 5 μ m, 250X 4. 6mm 柱的 WATERSAlliance HPLC 系 統(tǒng)進(jìn)行分析。梯度從100%溶劑A(乙腈，水，三氟乙酸(10/90/0. 1，ν/ν/ν))-100% B(乙腈，水， 三氟乙酸(90/10/0. 1，ν/ν/ν)))在7min內(nèi)運(yùn)行，保持100%溶劑B 4min。將流速設(shè)定在 2. 5ml/min并且恰在API源前使用1/25的分流。MS 條件將樣品溶于乙腈/水，70/30，￥八，濃度約為25(^8/1111。使用FINNIGAN LCQ離子 收集質(zhì)譜儀進(jìn)行API光譜(+或-)測(cè)定。APCI源在450°C下并且毛細(xì)管加熱器在160°C下 運(yùn)行。ESI源在3. 5kV下并且毛細(xì)管加熱器在210°C下運(yùn)行。如下進(jìn)行DIP/ΕΙ模式的質(zhì)譜測(cè)定通過將探頭在5min內(nèi)從50°C加熱至250°C汽 化樣品。使用FINNIGAN TSQ 700四極質(zhì)譜儀記錄EI (電子碰撞)光譜。將源溫度設(shè)定在 150°C。使用來自J&W Scientific的安裝了分流/無分流注射器注射器和DB-5MS熔融石 英柱(15mX0. 25mm I. D.，1 μ m)的3400型氣相色譜儀(Varian)在TSQ 700四極質(zhì)譜儀 (Finnigan MAT)上以GC/MS模式進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)定。將氦(純度99. 999% )用作載氣。注射 器(CTC A200S自動(dòng)采樣器)和轉(zhuǎn)運(yùn)線路分別在290和250°C下運(yùn)行。以無分流模式注射 樣品(1 μ 1)注入并且烘箱溫度按照如下程序運(yùn)行5(TC，5min，增加至280°C (23°C /min) 并且保持lOmin。TSQ 700光譜儀以電子碰撞(EI)或化學(xué)電離(CI/CH4)模式(質(zhì)量范圍 33-800，掃描時(shí)間1. OO秒)運(yùn)行。將源溫度設(shè)定在150°C。用Perkin-Elmer 341偏光計(jì)記錄比旋光。在25°C下，1 %在甲醇中的溶液中，在 589nm處記錄旋光角。Buchi 535或545 Tottoli-型熔點(diǎn)儀(fusionometre)測(cè)定熔點(diǎn)且未校準(zhǔn)或根據(jù) Perkin Elmer DSC 7上的啟動(dòng)溫度確定。使用硅膠60 Merck，粒度15-40 μ m，參比物1. 15111. 9025，使用Novas印軸壓縮柱 (80mm i. d.)，流速70-150ml/min進(jìn)行制備型色譜分離。硅膠和溶劑混合物的量如各操作 中所述。使用DAICEL Chiralpak AD 20 μ m，100*500mm 柱，應(yīng)用帶有低級(jí)醇和 C5-C8 直鏈、 支鏈或環(huán)狀烷類的不同混合物的內(nèi)部構(gòu)造儀器以士350ml/min進(jìn)行制備型手性色譜分離。 溶劑混合物如各操作中所述。實(shí)施例1.5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶8的合成。
1. 1 3-嗎啉-4-基環(huán)丁 -2-烯酮a2的合成。在10分鐘內(nèi)將三氟乙酸(0. 924ml，12. 43mmol, 1. Ieq)力卩入到3_氧代環(huán) 丁-1-烯-1-酸N-環(huán)己基環(huán)己烷銨al(3g，ll. 30mmol，leq)在二碌烷(15ml)中的攪拌混 懸液中。在室溫12小時(shí)后，過濾得到的混懸液，用二喊烷(3ml)洗滌。然后在室溫?cái)嚢铻V 液，滴加嗎啉(1. 29ml, 14. 69mmol, 1. 3eq)處理，同時(shí)在整個(gè)使用水浴添加過程中(20分鐘) 維持溫度低20°C。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后減壓除去二略烷。通過硅膠色譜法純 化得到的油(2. 4g)(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨98 1.8 0.2，然后97 2.7 0.3)， 得到1. Ig 3-嗎啉-4-基環(huán)丁 -2-烯-1-酮a2。
收率:64%0 LC-MS(MH+) :154ο
可以根據(jù)相同方法合成下列化合物 1. 2順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁醇alO的合成。用部分硼氫化鈉(0. 951g，25. 13mmol,3. 5eq)處理3_嗎啉_4_基環(huán)丁_2_烯酮 a2(l. Ig, 7. 18mmol,leq)在乙醇(18ml)中的溶液。在添加結(jié)束后，將該混合物在50°C攪拌 12h，冷卻至20°C，用丙酮(2.3ml)處理。減壓除去溶劑，得到黃色固體，然后將其溶于二氯 甲烷。用C鹽過濾該有機(jī)層，減壓濃縮，得到1. 5g順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁醇alO，為黃色 油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :158?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 1. 3順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基4-甲基苯磺酸酯al8的合成。用對(duì)-甲苯磺酰氯(2. 0g，10. 50mmol，l. Ieq)處理順式_3_嗎啉_4_基環(huán)丁 醇 al0(l. 5g，9. 54mmol, 1. Oeq)和 N-甲基咪唑(0. 84ml, 10. 50mmol, 1. Ieq)在乙酸乙酯 (15ml)中的溶液。將該混合物在20°C攪拌lh。用水洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥，真 空濃縮，得到2. 6g黃色油狀物。通過硅膠快速色譜法純化該油狀物(二氯甲烷/甲醇 100 0-90 10)，得到0.61g 4-甲基苯磺酸順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁酯al8，為橙色油狀 物。收率21%。LC-MS (MH+) :312?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 1.44-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基)苯酚a28的合成。 1. 4. 1 1-乙酰基-3-溴哌啶_4_酮a27的合成。在0°C將溴的(12. 24g，76. 60mmol, 1. Ieq)氯仿(IOml)溶液滴加到1_乙酰基哌 啶-4-酮a26 (9. 83g，69. 63mmol, leq)在氯仿(160ml)中的溶液中。將該混合物溫至20°C。 過濾形成的白色固體，用水洗滌，得到14. 9g 1-乙?；?3-溴哌啶-4-酮a27。收率97%。GC-MS (M+') 219/221。1.4.2 4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a28 的合成。用4-羥基苯硫代羰酰胺(10g，65. 27mmol, leq)處理1_乙?；鵢3_溴哌啶_4_酮 a27(14. 37g，65. 27mmol, leq)在異丙醇(220ml)中的溶液，將該混合物在60°C攪拌2小時(shí)。 然后減壓濃縮該混合物。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷-甲醇(90 10)，用水洗滌。用硫酸鎂干 燥有機(jī)層，真空濃縮。用硅膠純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇90 10)。將產(chǎn)物溶 于乙酸乙酯和水的1 1混合物，過濾得到的固體，干燥，得到4. 61g 4-(5-乙?；?4，5，6， 7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯酚a28，為白色固體。收率26%。1H NMR(DMSO) δ 9. 97 (m, 1H), 7. 71(m,2H) ,6. 85 (d, J = 8. 6Hz,2H) ,4. 72 (m, 2H), 3. 78 (m，2Η)，2. 81 (m，2Η)，2. 11 (m，3Η)。2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶_5 (4H)-甲酸叔丁酯a 29 可以根據(jù)相同方法合成。
LC-MS (MH+) :333。1. 55-乙?；?2-{4-[(反式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶8的合成。在氬氣氣氛中用氫化鈉(60%的礦物油分散液，72mg，1.8mm0l，l. Ieq)處理 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a28 (0. 404g， 1.47mmol,leq)在干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)中的溶液。30分鐘后，加入4_甲基苯磺 酸順式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基酯al8 (0. 51g，1. 64mmol, leq)，將該混合物在70°C攪拌過 夜。將該混合物傾入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃 縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液乙酸乙酯/甲醇90 10)，得到0.175g 5-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶8，為黃色固體。收率29%。LC-MS (MH+) :414?？梢愿鶕?jù)相同方法合成化合物4，12，13，14，19，20和22。實(shí)施例2. 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶4的合成。 2. 1 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酸叔丁酯3的合成。在0°C將氫化鈉 60% (89mg，2. 22mmol，2eq)加入到 2_(4_ 羥基苯基)_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 甲酸叔丁酯 a29(370mg，l. 1 Immol，leq)在干N，N-二甲 基甲酰胺(15ml)中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入4-甲基苯磺酸順 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯a25 (344mg, 1. 1 lmmol, leq)，將該混合物在80°C加熱。3天后，加 入氫化鈉(135mg，3. 33mmol,3eq)和4_甲基苯磺酸順式_3_哌啶基環(huán)丁酯a25 (525mg， 1.66mm0l，1.5eq)，將該混合物在80°C加熱4天以上。然后將該混合物濃縮至干。將殘余 物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鎂干燥合并的有 機(jī)相，真空濃縮，得到618mg粗固體，通過硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯100% )，得 到335mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯3，為橙色固體。收率64%。LC-MS (MH+) :470。
2.2 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻 唑并[5，4-c]吡啶5的合成。將三氟乙酸(1. 5ml)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯基)_6， 7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 甲酸叔丁酯 3 (280mg，0. 59mmol，leq)在二氯 甲烷(8ml)中的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?h。將該混合物濃縮至干。將殘余物溶于 水，用飽和碳酸鉀溶液使其達(dá)到PH 9，用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層， 真空濃縮，得到180mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶5，為橙色固體。收率83%。LC-MS (MH+) :370。2.3 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶4的合成。在0°C將三乙胺(91 μ 1,0. 65mmol, 1. 52eq)和乙酰氯(41mg,0. 52mmol, 1. 2eq)加 入到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶5(16011^，0.43讓01，1叫)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。將該混合物在20°C攪 拌3h。加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水依次洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有 機(jī)層，減壓濃縮，得到176mg黃色固體。通過硅膠色譜法純化粗混合物(二氯甲烷/甲醇/ 氨96 4 0.4)，得到95mg 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶4，為白色固體。收率54%。LC-MS (MH+) :412。實(shí)施例3.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺10的合成。 用三甲代甲硅烷基異氰酸酯(400 μ 1,2. 9mmol,l. Ieq)處理2_{4_[(反式_3_哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶5(1.0g， 2. 7mmol,leq)在二氯甲烷(32ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用水猝滅，用二 氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，通過硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/氨 96 4 1)，得到410mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺10，為白色固體。收率36%。LC-MS (MH+) :413?？梢愿鶕?jù)相同方法合成N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-甲酰胺21。實(shí)施例4. 5-(嗎啉-4-基羰基)-2- {4_ [(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶6的合成。 在0°C將三光氣(0.064g，0. 225mmol,0. 37eq)加入到 2_{4_[(反式_3_哌啶基 環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_ 四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 225g,0. 61mmol, leq)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢鑜h，冷卻至0°C，然后加入嗎 啉(0. 053ml,0. 61mmol,leq)和三乙胺(0. 085ml，0. 61mmol，leq)。將該混合物在室溫?cái)?拌過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過硅膠色 譜法純化殘余物(二氯甲烷/乙醇/氨95 5 0.5)，得到0.135g 5_(嗎啉-4-基羰 基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶6，為黃色固體。收率46%。LC-MS (MH+) :483。實(shí)施例5. 5-(嗎啉-4-基磺?；?-2- {4_ [(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基] 苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶7的合成。 將嗎啉(0. 35g，3. 92mmol，leq)加入到1_ (1H_咪唑并基磺?；?_3_甲 基-IH-咪唑-3-銀三氟甲磺酸鹽 a30(l. 7g，4. 7mmol, 1. 2eq)(如 J. Org. Chem. 2003，68， 115-199所述得到)在乙腈(70ml)中的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去 溶劑，得到殘余物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。然后用硫酸鎂干燥 有機(jī)層，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇99 1)，得到0.49g 4-(1Η-咪唑并-1-基磺酰基)嗎啉a31。收率48%。
LC-MS (MH+) :218。5.2 3-甲基-1-(嗎啉-4-基磺酰基)-IH-咪唑-3-銀三氟甲磺酸鹽a32的合成。在0°C、在氬氣氣氛中將三氟甲磺酸甲酯(0. 25ml，2. 2mm0l，leq)滴加到4_(1Η_咪 唑并-1-基磺?；?嗎啉a31(0.48g，2. 2mm0l，leq)在二氯甲烷(15ml)中的攪拌混懸液 中。將該混合物在0°C攪拌2小時(shí)，過濾得到的混懸液，用二氯甲烷洗滌，得到0.6g 3-甲 基-1-(嗎啉-4-基磺?；?-IH-咪唑并-3-銀三氟甲磺酸鹽a32，為白色固體，將其不經(jīng) 任何其他純化直接用于下一步。收率73%。LC-MS (MH+) :382。5.3 5_(嗎啉-4-基磺?；?-2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶7的合成。將3-甲基-1-(嗎啉-4-基磺?；?-IH-咪唑_3_餓三氟甲磺酸鹽a32 (0. 595g， 1.56mmol,1.2eq)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶5(0.488，1.3讓01，1叫)在乙腈(20ml)中的溶液中，將該混 合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑，得到殘余物，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌兩次。然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(洗 脫液二氯甲烷/甲醇97 3)，得到0.16g 5-(嗎啉-4-基磺酰基)-2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶7，為黃色固體。收率24%。LC-MS (MH+) :519。實(shí)施例6.2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇11的合成。 用1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2. 2g，11.4mm0l，3. 5eq)、
1-羥基苯并三唑(0.9g，6. 5mmol,2. Oeq)和 N，N-二甲基氨基吡啶(0. 4g，3. 2mmol, 1. Oeq) 處理2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶5(1.2g，3. 2mm0l，leq)在二氯甲烷(18ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?0 分鐘，加入乙醇酸(300mg，3. 9mmol, 1. 2eq)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用0. 5N氯 化氫水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸 發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇/氨96 4 0.4)，得到415mg
2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇11，為黃色固體。收率30%。LC-MS (MH+) :428?？梢愿鶕?jù)相同方法合成化合物41、42、53、60、63和65。
實(shí)施例7.2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9的合成。 7. 1 {2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲酸叔丁酯a33的合成。用1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.9g，4.9mmol，3. 5eq)、 1-羥基苯并三唑(380mg，2. 8mmol，2. Oeq)和 4_ (N，N-二甲基氨基)-吡啶(175mg, 1. 4mmol, l.Oeq)處理2-{4-[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶5(5001^，1.4讓01，1.0叫)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。將該混合物在 0°C攪拌10分鐘，加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(270mg,1.5mmol,l. leq)。將得到的混合物 在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用0. 5N氯化氫水溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到{2-氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基 環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]乙基}氨基甲 酸叔丁酯a33，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步。LC-MS (MH+) :527。7.2 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9的合成。在0 °C 將三氟乙酸(3. Oml，4. 5mmol, 30eq)滴加到{2_ 氧代 _2_ [2_ {4_ [(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶_5(4H)_基] 乙基}氨基甲酸叔丁酯a 33(7. 4g,1.4mmol, l.Oeq)在二氯甲烷(18ml)中的溶液中，將該 混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和碳酸鉀水溶液處理該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。用硫 酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮至干。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇/氨94 6)， 得到59mg 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7-二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙胺9，為黃色固體。收率10%。LC-MS (MH+) :427。實(shí)施例8.5_(甲氧基乙?；?-2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶2的合成。 在0°C將甲氧基乙酰氯(0. 066ml, 0.6 lmmol, Ieq)加入到2_ {4_[(反式_3_哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶5(0. 225g， 0. 61mmol,leq)和三乙胺(0. 085ml,0. 61mmol, Ieq)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中。將該 混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓 濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇97 3)，得到0. 152g 5-(甲氧基乙 ?；?-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶2，為白色固體。收率56%。LC-MS (MH+) :442。實(shí)施例9.3-氧代_3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25的合成。 將甲基-3-氯-3-氧代丙酸酯(0.44g，3. 2mmol,l. 2eq)加 Λ 到 2_{4_[(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶5(lg， 2. 7mmol, leq)和三乙胺(0. 75ml, 5. 4mmol,2eq)在二氯甲烷(30ml)中的混懸液中。將該混 合物在室溫?cái)嚢柽^夜，依次用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到1.26g 3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯a34，將其不經(jīng)任何其他純化直接用于下一步。收率>95%。LC-MS (MH+) :470。9.2 3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25的合成。將7N氨的甲醇溶液(25ml)加入到3_氧代_3-[2-{4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酸甲酯a 34(1. Ig, 2. 34mmol,leq)在甲醇(20ml)中的溶液中，將該混合物在70°C在密封容器內(nèi)攪拌48h。減 壓除去溶劑，得到殘余物，然后用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減 壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇/氨98 2 0.2)，得到0. 189g 3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺25，為淺褐色固體。收率18%。LC-MS (MH+) :455。實(shí)施例10. [2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯26的合成。 將溴乙酸甲酯(460 μ 1,4. 9mmol,1.2eq)加入到2_{4_[(反式_3_哌啶基環(huán) 丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(1. 5g，4. lmmol，1. Oeq)、 磷酸鉀(2. 7g，12. 7mmol，2. 6eq)和碘化鈉(189mg, 1. 3mmol,0. 3eq)在二甲基甲酰胺 / 乙 腈(2 lv/v，60ml)的混合物中。將該混合物在40°C攪拌1小時(shí)，然后加入水。用二氯甲 烷萃取該反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化殘余物(洗 脫液二氯甲烷/甲醇/氨96 4)，得到540mg[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧 基]苯基}-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯26，為黃色固體。收率30%。LC-MS (MH+) :442。實(shí)施例11. (2S)-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙_1，2-二醇16的合成。 將(2R)-3_ 氯丙-1，2-二醇(0. 28g,2. 53mmol,l. 2eq)與催化量的碘化鈉一起 加入到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶 5(0. 78g，2. 1 lmmol, leq)和碳酸鉀(0. 58g，4. 22mmol,2eq)在乙腈(35ml) 中的混懸液中。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌54h。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘 余物。用飽和碳酸氫鈉水溶液將該有機(jī)層洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅 膠色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲醇/氨100 0 0-95 5 0.5)，得到 0. 1978(25)-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇16，為淺褐色固體。收率21%。LC-MS (MH+) :444。手性色譜法(Chiralcel0D-H，異-己烷/n-丙醇 / 二乙胺 50 50 0.1) :tE = 5' 49 (ee 94. 8% ) 可以根據(jù)相同方法、通過分別使用3-氯丙-1，2- 二醇和(2S) _3_氯丙_1，2_ 二醇 作為反應(yīng)劑合成化合物15和17?；衔?7的手性色譜(Chiralcel 0D_H，異-己烷/n-丙醇/ 二乙胺 50 50 0. 1) :tE = 4' 85 (ee 94% )?？梢允褂?-溴乙酰胺合成化合物18。可以使用2-溴乙醇合成化合物37。實(shí)施例12.順式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁醇24的合成。 12. 1 3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]環(huán)丁 -2-烯-1-酮a35的合成。將三氟乙酸(0. 22ml, 2. 97mmol,l. Ieq)加入到3_氧代環(huán)丁 烯酸N-環(huán)己 基環(huán)己烷銀al(0. 71g，2. 7mmol,leq)和2_{4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7_ 四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(1.0g，2. 7mmol，leq)在二噁燒(40ml) 中的攪拌混懸液中。將該反應(yīng)混合物在20°C攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，將殘余物溶于 乙酸乙酯，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1. 25g 3_ [2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁 -2-烯-1-酮a35，將其不經(jīng)任何其他純化直接用于下一步。收率>95%。LC-MS (MH+) :436。12. 2順式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁醇24的合成。用部分硼氫化鈉(0.52g，13. 77mmol,3. 5eq)處理3_[2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基 環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁 _2_烯-1-酮 a35(l. 2g，2. 75mmol, leq)在乙醇(35ml)中的溶液。在添加結(jié)束時(shí)，將該混合物在70°C攪拌 過夜。減壓除去溶劑，然后用二氯甲烷稀釋殘余物。用水洗滌該有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/庚烷/甲醇/氨48. 5 48.5 3 0.3)， 得到0. 271g順式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7- 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]環(huán)丁醇24，為淺褐色固體。收率22%。LC-MS (MH+) :440。實(shí)施例13.4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶30的合成。 13. 13-溴哌啶-2，6- 二酮a37的合成將溴(4. 5ml,87. 8mmol)力卩入到混懸于氯仿(20ml)中的哌啶-2，6_ 二酮 a36(10. 2g，50. 3mmol)混懸液中，將該混合物在密閉容器內(nèi)、在110°C的浴溫下攪拌90分 鐘。冷卻后，開放容器，持續(xù)攪拌至不再有溴化氫放出。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。將殘余物 溶于乙醇，蒸發(fā)，得到17. Ig 3-溴哌啶-2，6- 二酮a37，為白色結(jié)晶。收率99%。LC-MS (MH+) :193。13.2 2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 _5 (4H)-酮 a39 的 合成。將4-羥基硫代苯甲酰胺a38 (50. Og, 0. 33mmol, leq)和3_溴哌啶_2，6_ 二酮 a37(69. Og,0. 36mmol, 1. leq)在2_丙醇(500ml)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱2h。將該 固體在達(dá)到約60°C時(shí)溶解，然后產(chǎn)物開始沉淀出來。將得到的黃色混懸液冷卻至20°C，緩 慢過濾，用新鮮的2-丙醇(2X 100ml)洗滌。在70°C將粗產(chǎn)物(70. 5g)溶于2 1乙醇/ 水(3. 71)。過濾出剩余的未溶解的雜質(zhì)。將濾液在回流狀態(tài)下加熱30分鐘，然后使澄清 溶液逐步緩慢達(dá)到室溫過夜，同時(shí)攪拌。收集砂晶，混懸于乙醇(200ml) 1小時(shí)，然后再分 離，在50-80°C真空干燥，得到38. 7g 2-(4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡 啶_5 (4H)-酮a39，未淡黃綠色粉末。收率48%。
1H NMR(DMSO) δ 10. 62 (s，1H)，10. 01 (s，1H)，7.67 (d，J = 7Hz，2H)，6. 83 (d，J = 7Hz，2H)，2. 94 (t, J = 7. 3Hz，2H)，2. 59 (t, J = 7. 3Hz，2H)。13.3 2-(4-羥基苯基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4，5_b]吡啶a40的合成。在氮?dú)鈿夥罩袑?-(4_羥基苯基)-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[4，5_b]吡 啶-5 (4H)-酮a39 (23. 9g,97mmol)在四氫呋喃(500ml)中的混懸液冷卻至0-5°C。在4-6°C 在約30分鐘內(nèi)滴加硼烷_ 二甲硫復(fù)合物(22. Sg, 28. 5ml，300mmol)，然后用四氫呋喃線上 洗滌(2X50mL)。在該步驟的早期階段過程中注意到氣體放出和輕度放熱。在5°C再經(jīng)過 1小時(shí)后，將制品溫至20-25°C過夜。然后通過在< 10°C謹(jǐn)慎添加甲醇(250ml)使反應(yīng)停 止(NB放熱和氣體放出)。通過在大氣壓下蒸餾濃縮得到的溶液(除去740ml溶劑)。加 入甲醇(500ml)，重新開始操作，直到又收集到260ml蒸餾液。將殘留的混濁溶液緩慢冷卻 至0-5°C，過濾出形成的淡黃色結(jié)晶，用甲醇(2X20ml)洗滌，在50°C真空干燥，得到9. Ig 2-(4-羥基苯基)-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5_b]吡啶a40，為黃色粉末。收率40%。1H NMR (DMSO) δ 9. 88 (s, 1H)，7. 6 (d，2H)，6. 82(d，2H)，5· 69 (s，1H)，3· 18 (m, 2H)， 2. 69(t，2H)，1. 86 (m, 2H)。13.4 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3] 噻唑并[4,5-b]吡啶a41的合成。在氬氣氣氛中用氫化鈉(60%的礦物油分散液，0. 77g，19. 35mmol，l. 5eq)處理 2-(4-羥基苯基)-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 a40(3g，12. 9mmol，leq)在于 N，N-二甲基乙酰胺(90ml)中的溶液。15分鐘后，加入4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基 環(huán)丁酯a25(3. 19g，10. 32mmol,0. 8eq)，將該混合物在70°C攪拌60小時(shí)。減壓濃縮該混合 物，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次。然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過硅膠色譜 法純化殘余物(梯度二氯甲烷/乙醇100 0-80 20)，得到1.24g 2_{4_[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶a41。收率32%。LC-MS (MH+) :370。13.5 4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶30的合成。將乙酰氯(0.049ml, 0. 62mmol, 1. 2eq)加入到 2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基環(huán)丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶 a41(0. 19g,0. 51mmol,leq) 和三乙胺(0. 086ml，0.62mmol，l. 2eq)在二氯甲烷(IOml)中的混懸液中。將該混合物在室 溫?cái)嚢柽^夜，然后用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過硅 膠色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/乙醇/氨95 5 0.5)，得到0.038 4-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4， 5-b]吡啶30，為淺褐色固體。收率15%。LC-MS (MH+) :412。可以根據(jù)相同方法合成2-(芐基氧基)-1- [2- (4- {[反式_3_ (哌啶基)環(huán)丁 基]氧基}苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-4(5H)_ 基]乙酮 a77 (LC-MS (MH+)518)。實(shí)施例14. 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶23的合成。 14.1 4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酸a42的合成。在0°C將氫化鈉(60%的油溶液，520mg，12. 9mmol，1.0eq)加入到4_巰基苯甲酸 (3. Og, 12. 9mmol,1.0eq)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。15分鐘后，加入4_甲基苯 磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯325(4.(^，12.9匪01，1.0叫)在二甲基甲酰胺(30ml)中的 溶液。將該反應(yīng)混合物在40°C攪拌6天。在室溫加入甲醇。減壓濃縮該混合物。過濾出 得到的橙色固體，用乙醇沖洗，從乙醇/水混合物中重結(jié)晶，得到638mg 4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酸a42作為主要產(chǎn)物和4-巰基苯甲酸的二硫化物衍生物 作為副產(chǎn)物的混合物(1HNMR之比5 1)。將該混合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步。1H NMR(DMSO) δ 7. 84 (d, J = 8. 2Hz,2H) ,7. 23 (d, J = 8. 2Hz，2H)，3. 96 (m，1H)， 3. 15 (m, 1H)，2. 54 (m, 2H)，2. 33 (m, 4H)，2. 04 (m, 2H)，1. 52 (m, 4H)，1. 40 (m, 2H)。14.2 4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酰胺a43的合成。將碳酸氫銨(450mg，5. 7mmol,2. 6eq)加入到4_[(反式_3_哌啶-1-基環(huán)丁基)硫 烷基]苯甲酸a42(638mg，2. 2mmol,l. Oeq)、二碳酸二叔丁酯(1. 2g，5. 7mmol,2. 6eq)和吡啶 (230 μ 1,2. 8mmol, 1. 3eq)在二甲基甲酰胺(6. 4ml)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫 攪拌過夜，然后加入10% η-丙醇的乙酸乙酯溶液(20ml)。用水將該混合物洗滌兩次。用 硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮至干，得到680mg4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲 酰胺a43作為主要產(chǎn)物和4-巰基苯甲酰胺的二硫化物衍生物作為副產(chǎn)物的混合物(LC-MS 之比4 1)。將該混合物直接用于下一步。LC-MS (MH+) :442。14. 3 4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺a44的合成。將2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4- 二硫代-1，3，2,4- 二硫雜磷雜環(huán)丁烷(勞森試 劑)(2. 6g,6. 5mmol,1.5eq)加入到4_[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)硫烷基]苯甲酰胺 a 43(1. 2g,4. 3mmol,1.0eq)在四氫呋喃(24ml)中的混合物中。將得到的混合物在室溫?cái)?拌3小時(shí)，然后過濾黃色固體，用四氫呋喃沖洗。將濾液濃縮至干，得到粗4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺a44，將其直接用于下一步。LC-MS (MH+) :307。14.4 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶23的合成。用4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫烷基]苯硫代羰酰胺344(1.28，4.0!1111101， Ieq)處理1-乙?；?3-溴哌啶-4-酮a 27(1. Og,4. 5mmol,l. Ieq)在異丙醇(25ml)中的溶 液，將該混合物在60°C攪拌5天，然后加入1-乙?；?3-溴-哌啶-4-酮?dú)滗逅猁}(2. Og, 4. Ommol, 1. Oeq)。將該混合物在60°C攪拌過夜，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌該混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮。用硅膠純化殘余物(二氯 甲烷/甲醇/氨96 4 1)。將產(chǎn)物于乙醇一起研磨，過濾得到的固體，干燥，得到IOOmg 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶23，為淺褐色固體。收率(4步)6%。LC-MS (MH+) :428。實(shí)施例15.4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_5，6， 7,8-四氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因31的合成。 15. 1 4-(芐基氧基)-N-(2-氧代氮雜庚環(huán)-3-基)苯甲酰胺a46的合成。在0 °C用草酰氯(2. 83ml，26. 32mmol, 1. 2eq)處理4_(芐基氧基)苯甲酸 a45(5. 0g，21.93mmol，leq)和 N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)在二氯甲烷(300ml)中的混懸 液。將該混合物溫至室溫，攪拌至氣體停止放出為止。減壓除去一半溶劑，將得到的溶液加 入至Ij DL-α -氨基-ε -己內(nèi)酰胺(3. 37g，26. 32mmol, 1. 2eq)和三乙胺(6. 11ml, 43. 86mmol, 2eq)在二氯甲烷(300ml)中的混合物中。在20°C攪拌Ih后，加入水(200ml)，用硫酸鎂干 燥有機(jī)層，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，過濾得到的混懸液，在40°C減壓干燥固體，得到 5. 9g 4-芐基氧基-N-(2-氧代氮雜庚環(huán)-3-基)苯甲酰胺a46。
收率80%。LC-MS (MH+) :339。15.2 2-[4-(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8_ 四氫 _4H_[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因 鹽酸鹽a47的合成。用勞森試劑(1.43g，3. 55mmOl，0.6eq)處理4_芐基氧基_N_(2_氧代氮雜庚 環(huán)-3-基)苯甲酰胺a46 (2. Og, 5. 91mmol, leq)在吡啶(20ml)中的混懸液，將該混合物在 100°C攪拌20h。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上(150ml)，用二氯 甲烷(2X 100ml)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙 酯和二氯甲烷的1 1混合物(50ml)，過濾出未環(huán)化的硫代酰胺。濃縮有機(jī)層，通過硅膠色 譜法純化殘余物(庚烷/乙酸乙酯3 1)。減壓濃縮來自色譜的主要級(jí)分。將殘余物溶 于1 5的甲醇/乙醚混合物(IOml)，用2M氯化氫的乙醚溶液(2ml)處理。在40°C真空 干燥得到的固體，得到900mg 2-[4-(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫-4H-[1，3]噻唑并 [5,4-b]吖庚因鹽酸鹽a47。收率23%。LC-MS (MH+) :337。15.3 4-乙?；?2-[4-(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8_四氫_4H_[1，3]噻唑并[5， 4-b]吖庚因a48的合成。用三乙胺(1.12ml,8. 04mmol,3eq)處理 2_[4_(芐基氧基)苯基]-5，6，7，8_ 四 氫-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因鹽酸鹽 a47(0. 9g，2. 68mmol，leq)在二氯甲烷(40ml) 和乙酰氯(0. 23ml, 3. 21mmol,l. 2eq)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中的混懸液。在20°C攪拌 2h后，加入水(20ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/ 氨95 5 0. 5)，得到210mg 4-乙酰基-2_[4_ (芐基氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫_4H_[1， 3]噻唑并[5，4-b]吖庚因a48。收率64%。LC-MS (MH+) :379。15.4 4-(4-乙?；?5，6，7，8-四氫_4!1-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_基)苯 酚a49的合成。用IM三溴化硼的二氯甲烷溶液(8ml，8. 0mmol,5eq)處理4_乙酰基_2-[4_(芐基 氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 a48 (0. 6g，1. 5mmol，leq) 在二氯甲烷(IOml)中的溶液。將該混合物在20°C保持?jǐn)嚢柽^夜，然后添加水(10ml)。用 硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/氨95 5 0.5)，得到 360mg 4-(4-乙?；?_5，6，7，8-四氫 _4H_[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_ 基)苯酚 a49。收率79%。LC-MS (MH+) :289。15.5 4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四 氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因31的合成。用氫化鈉(60%的礦物油分散液，0. 03g，0. 83mmol, 1. 5eq)處理4_(4_乙酰基_5， 6，7，8_ 四氫-4H-[1，3]噻唑并[5,4-b]吖庚因 _2_基)苯酚 a49 (0. 16g，0. 55mmol,leq)在 干N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液(在氬氣氣氛中)。15分鐘后，加入4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯a25 (0. 19g，0. 61mmol, 1. Ieq)，在60小時(shí)過程中在60°C攪拌該混 合物。減壓濃縮該混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用鹽水(IOml)洗滌。用硫酸鎂干燥有 機(jī)層，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇/氨98 2 0.2)。蒸發(fā) 溶劑后得到固體，在50°C真空干燥過夜，得到67mg 4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基 環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4_b]吖庚因31，為棕色固體。收率36%。LC-MS (MH+) :426。實(shí)施例16. 5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氫[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶28的合成。 16. 14-(芐基氧基)-N- (4_羥基吡啶_3_基)苯甲酰胺a50的合成。在0 °C用草酰氯(5. 18ml,48. 19mmol, 1. Ieq)處理4_(芐基氧基)苯甲酸 a45(10. Og,43. 81mmol, leq)和N，N-二甲基甲酰胺(0. 5ml)在二氯甲烷中的混懸液。將該混 合物溫至室溫。當(dāng)氣體停止放出時(shí)，減壓除去一半溶劑，將該溶液滴加到3-氨基吡啶-4-醇 (4. 82g,43. 81mmol, leq)和三乙胺(12. 15ml,87. 62mmol,2eq)在二氯甲燒(300ml)中的 溶液中。將該混合物在20°C攪拌24h，加入水(200ml)。用9 1的二氯甲烷和甲醇混合 ^ (2X300ml)萃取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物與乙酸乙酯 (50ml) 一起研磨，過濾出得到的混懸液。在40°C真空干燥該固體，得到IOg 4_(芐基氧 基)-N- (4-羥基吡啶-3-基)苯甲酰胺a50。收率71%。LC-MS (MH+) :321。16.2 2-[4_(芐基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶a51的合成。用三苯膦(22.35g，85. 22mmol，3eq)和三乙胺(31. 68ml，227. 25mmol，8eq)處理六氯乙烷(16. 81g，71.02mmol，2. 5eq)在干二氯甲烷(300ml)中的溶液。在20°C攪拌10分鐘 后，分幾部分加入4-(芐基氧基)-N-(4-羥基吡啶-3-基)苯甲酰胺a50 (9. Ig, 28. 41mmol, leq)。將該混懸液在20°C攪拌過夜，過濾。將該固體與IM氯化氫水溶液(50ml) —起研磨， 過濾出該混懸液。用乙醚沖洗固體，在40°C真空干燥，得到7.9g 2-[4-(芐基氧基)苯基] [1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶 a51。收率92%。LC-MS (MH+) :303。16.3 5-芐基_2-[4-(芐基氧基)苯基][1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶-5-銀a52 的合成。用芐基溴(0. 9ml, 7. 28mmol,l. leq)處理2_[4_(芐基氧基)苯基][1，3]碟唑并 [4,5-c]吡啶 a51(2. 0g，6. 62mmol，leq)在 N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的溶液，在 20°C攪 拌1小時(shí)，然后在60°C攪拌過夜。冷卻至20°C后，將乙酸乙酯(50ml)加入到該混合物中。 過濾出得到的混懸液，在40°C真空干燥該固體，得到2. 6g 5-芐基-2-[4-(芐基氧基)苯 基][1，3]嚙唑并[4,5-c]吡啶-5-銀a52。收率100%。LC-MS (MH+) :393。16.4 5-芐基-2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噁唑并[4，5-c] 口比 啶a53的合成。用部分硼氫化鈉(1.0g,26. 43mmol,4eq)處理5_芐基_2_[4_(芐基氧基)苯基] [1，3]ι港唑并[4,5-c]批啶-5-銀a52(2.6g，6.61讓ol，leq)在乙醇(150ml)中的溶液，將 該混合物在60°C攪拌2小時(shí)，然后在20°C攪拌過夜。加入水(1ml)，減壓濃縮該混合物。將 該混合物溶于1 1的二氯甲烷和水混合物(40ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。進(jìn) 行硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/氨90 9 1)，得到0.97g 5-芐基-2-[4-(芐基氧基) 苯基]-4，5，6，7-四氫[1,3]碌唑并[4,5-c]吡啶a53。收率46%。LC-MS (MH+) :397。16. 5 4-(4，5，6，7_ 四氫[1，3]喊唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a54 的合成。將5-芐基-2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]喊唑并[4,5-c]吡啶 a53(0. 97g，2. 4mmol, leq)在1 1的乙酸乙酯和乙酸混合物(IOml)中的溶液在70°C和氫 氣氣氛中(20bar)在高壓釜中攪拌過夜。過濾該混合物，將濾液濃縮至干，得到0. 5g 4_(4， 5，6，7-四氫[1，3]喊唑并[4,5-c]批啶_2_基)苯酚a54。收率100%。LC-MS (MH+) :217。16.6乙酸4-(5_乙酰基_4，5，6，7_四氫[1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶_2_基)苯 酯a55的合成。用三乙胺(0.85ml, 6. Immol，2. 2eq)和乙酰氯(0. 48g，6. Immol，2. 2eq)處理4_(4， 5，6，7-四氫[1,3]碌唑并[4,5-c]批啶 _2_ 基)苯酚 a54(0. 6g，2. 77mmol，leq)在二氯甲 烷(IOml)中的溶液，將該混合物攪拌過夜，加入水(10ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/氨97 3 0.3)，得到0.38乙酸4-(5-乙?；?4， 5，6，7-四氫[1，3]哦唑并[4,5-c]批啶_2_基)苯酯a55。收率36%。LC-MS (MH+) :301。16.7 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]碟唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a56 的合成。用氫氧化鋰(50mg，1. 16mmol, leq)的水溶液(0. 5ml)處理乙酸4_(5_乙?；?4， 5，6，7-四氫[1,3]喊唑并[4,5-c]批啶 _2_ 基)苯酯 a55(0. 3g, 1. 16mmol,leq)在四氫呋 喃(IOml)中的溶液。在70°C攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮該混合物。將殘余物溶于水(IOml) 和IM鹽酸水溶液(2.0ml)。用二氯甲烷(2X10ml)萃取該水層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真 空濃縮，得到230mg 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噁唑并[4，5_c]吡啶-2-基)苯 酚 a56。收率85%。LC-MS (MH+) :259。16.8 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1,3]喊唑并[4,5-c]吡啶28的合成。在氬氣氣氛中用叔丁醇鉀(0. 27g,2. 34mmol,3eq)處理4_ (5-乙?；鵢4，5，6， 7-四氫[1,3]碼唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚 a56(0. 2g，0. 78mmol，leq)在干 N，N-二 甲基甲酰胺(IOml)中的溶液。15分鐘后，加入4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯 a25(0. 23g，0. 78mmol, leq)。將該混合物在80°C攪拌過夜，減壓濃縮，用乙酸乙酯(20ml) 稀釋，用鹽水洗滌兩次(2X20ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。通過反相色譜法純 化殘余物(乙腈/水/三氟乙酸5/95/0. 1-35/65/0. 1)。減壓濃縮后，將殘余物溶于二氯 甲烷(20ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到20mg 5-乙酰 基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]哦唑并[4， 5-c]吡啶28，為白色固體。收率7%。LC-MS (MH+) :396。實(shí)施例17. 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_4，5， 6,7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29的合成。 17. 1 4-(芐基氧基)苯甲酰氯a 57的合成。用草酰氯(9.2ml, 85. 58mmol,l. Ieq)處理 4_(芐基氧基)苯甲酸 a45 (17. 76g， 77. 8mmol,leq)在二氯甲烷(700ml)和N，N-二甲基甲酰胺(400 μ 1)的溶液。將該混合物 在20°C攪拌20h。然后減壓濃縮該混合物，照此用于下一步。17. 2 4-(芐基氧基)-N-(4-氯吡啶_3_基)苯甲酰胺a58的合成。用氫化鈉(60%的礦物油分散液，6. 85g，17Immo 1,2. 2eq)處理3_氨基_4_氯吡 啶(10g，77.8mmOl，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。在20°C攪拌Ih后，用 4-(芐基氧基)苯甲酰氯a57(19. 193g,77. 8mmol,leq)在二氯甲烷(300ml)中的溶液滴加 處理得到的溶液。將該混合物在20°C攪拌24h。減壓濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙 酯，用水、然后用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(700ml)，用 氫化鈉的混懸液處理(60%的礦物油分散液，3. lg，124mm0l，1.6eq)。在20°C攪拌2h后，減 壓濃縮該混合物。溶解殘余物，在乙酸乙酯(400ml)中超聲處理。過濾出沉降的固體(4-(芐 基氧基)苯甲酸)，減壓濃縮得到的溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)，靜置過夜。再 過濾出混懸液，用乙酸乙酯洗滌，干燥。濃縮濾液，通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷 /甲醇99 1)。將兩批固體收集在一起，得到合并的10. 8g 4-(芐基氧基)-N-(4-氯吡 啶-3-基)苯甲酰胺a58。收率41%。LC-MS(MH+) :339/341。17.3 2-[4_(芐基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶a59的合成。用2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜磷雜環(huán)丁烷(勞森 試劑，5. 766g，14. 26mmol,0. 7eq)處理4_(芐基氧基)_N_(4_氯吡啶_3_基)苯甲酰胺 a58(6. 9g,20. 37mmol,leq)在甲苯(200ml)中的溶液，將該化合物在110°C攪拌20h。冷卻 至室溫后，加入水(400ml)。用甲苯(400ml)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī) 層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)，超聲處理。過濾得到的混懸液，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到第一批固體。減壓濃縮濾液，通過硅膠色譜法純化(二 氯甲烷/甲醇99 1)，得到第二批。合并兩批固體，得到2. 54g 2-[4-(芐基氧基)苯基] [1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶 a59。收率40%。LC-MS (MH+) :319。17.4 2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶a60的 合成。將2-[4_(芐基氧基)苯基][1，3]噻唑并[4,5-c]吡啶 a59 (lg，3. 14mmol，leq) 和氧化鉬(IV) (142. 6mg，0. 63mmol,0. 2eq)在乙酸(150ml)中的混懸液在70°C、在氫氣氣氛 中(50巴)在高壓釜中攪拌過夜。然后用C鹽過濾該混合物，濃縮至干，得到2-[4-(芐基 氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶a60，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直 接用于下一步。收率100%LC-MS (MH+) :323。17.5 5-乙?；?2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-c] 吡啶a61的合成。將2-[4_(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶 a60(2. 028g,6. 29mmol，leq)、乙酐(96mg，9. 44mmol，1. 5eq)禾Π4_(Ν，N-二甲基氨基)吡啶 (77mg,0. 63mmol,0. leq)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在40°C攪拌lh30。然后加入水，收 集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化得到的物質(zhì)(二氯甲烷/甲醇 99 1)，得到450mg純的5-乙?；?2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑 并[4,5-c]吡啶 a61。收率50%。LC-MS (MH+) :365。17.6 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a62 的合成。將5-乙酰基-2-[4-(芐基氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡 啶a61(l. Ig, 3. 02mmol,leq)在二氯甲烷(30ml)中的溶液冷卻至0°C。通過滴加IM三溴化 硼的二氯甲烷溶液(18ml，18. llmmol,6eq)處理該混合物。將該混合物溫至，攪拌2h。加入 水，用90 10的二氯甲烷/甲醇混合物處理該混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī) 層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到370mg 4-(5_乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4， 5-c]吡啶-2-基)苯酚a62，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步。收率45%LC-MS (MH+) :275。17.7 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29的合成。用氫化鈉(60%的礦物油分散液，81. 2mg，2mmol，2eq)處理4_(5_乙?；鵢4，5，6， 7_ 四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯酚 a62(370mg，1. 02mmol，leq)在 N，N-二甲 基乙酰胺(IOml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢鑜Omin。加入4-甲基苯磺酸順式_3_哌啶-1-基環(huán)丁酯a25(527mg, 1. 5mmol, 1. 5eq)，將該混合物在70°C加熱3天。冷卻至室溫 后，加入鹽水，用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。進(jìn)行硅 膠色譜(二氯甲烷/甲醇95 5-90 10)，得到246mg 5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶29，為淺褐色固 體。收率67%。LC-MS (MH+) :412。實(shí)施例18. 2-{4-[(3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氫_4H_環(huán)戊并 [d] [1,3]噻唑-5-甲酸1的合成。 18. 1 3-溴-4-羥基環(huán)戊炔羧酸甲酯a64的合成。用碳酸鈣(5. 3g，53mm0l，leq)的水溶液(18ml)處理環(huán)戊_3_烯甲酸甲酯 a63(6. 69g,53mmol,leq)在乙腈(70ml)中的溶液。將該混合物冷卻至0°C，緩慢加入N-溴 琥珀酰亞胺(9.44g，53mm0l，leq)在乙腈(70ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小 時(shí)，過濾，真空濃縮。然后加入水，用乙酸乙酯將產(chǎn)物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層， 用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的橙色固體溶于二氯甲烷。然后過濾固體，用二氯甲烷沖 洗，減壓濃縮濾液，得到10. 71g3-溴-4-羥基環(huán)戊炔羧酸甲酯a64，為橙色油狀物。收率90%。GC-MS (M+') 222/224。18. 2 3-溴_4_氧代環(huán)戊炔羧酸甲酯a65的合成。將3-溴-4-羥基環(huán)戊炔羧酸甲酯a64 (5. 58g，25謹(jǐn)ol，Ieq)在二氯甲烷(200ml) 中的溶液冷卻至0°c，用15%的1，1，1_三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并間二氧雜環(huán)戊 烯-3 (IH)-酮(Dess-Martin試劑)在二氯甲烷(130ml)中的溶液處理。將該混合物在室 溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入硫代硫酸鈉飽和溶液，將該混合物攪拌1小時(shí)。加入水，分離兩層，依 次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。將其用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的棕 色油狀物溶于二氯甲烷，加熱，過濾出固體。真空濃縮二氯甲烷溶液，將殘余物溶于乙醚，超 聲處理，過濾出固體，減壓濃縮溶液。得到3-溴-4-氧代環(huán)戊炔羧酸甲酯a 65(4. 57g)，為 橙色油狀物，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步。
75
收率83%。GC-MS (M+') 220/222。18. 32-[4-羥基苯基]-5，6-二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑_5_甲酸乙酯a 66 的合成。用4-羥基硫代苯甲酰胺a 38 (2. 8g，18. 5mmol, leq)處理3_溴_4_氧代環(huán)戊炔羧 酸甲酯a 65(4. lg,18. 5mmol,leq)在乙醇(40ml)中的溶液。將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下 攪拌過夜。然后濃縮該混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯。用IN氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī) 層，用IN HCl水溶液中和，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到2. 7g 2-[4_羥基苯基]-5，6-二 氫-4H-環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯a 66。收率51%。LC-MS (MH+) :290。18. 42-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _5，6_ 二氫_4H_環(huán)戊并 [d] [1,3]噻唑-5-甲酸乙酯a67的合成。在0°C向2-(4-羥基苯基)-5，6-二氫_4!1-環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑_5_甲酸乙酯 a 66(540mg，1.99mmol，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入氫化鈉60 % (159mg，3.98mm0l，2eq)。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入4-甲基苯磺酸順 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯a 25(615mg, 1. 99mmol, leq)，在80°C加熱該混合物。1夜后，加入 氫化鈉(80mg, 1. 99mmol, leq)和4_甲基苯磺酸順式_3_哌啶基環(huán)丁酯a 25(310mg, lmmol,0. 5eq)，將該混合物在80°C加熱1夜以上。然后將該混合物濃縮至干。將殘余物溶于 乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相， 真空濃縮，得到580mg紅色油狀物。通過硅膠色譜法純化粗混合物(二氯甲烷，然后二氯甲 烷/甲醇/氨85 15 1.5)，得到兩種級(jí)分。第一種是橙色油狀物，相當(dāng)于2-{4_[(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸 乙酯a67(155mg，收率18%，LC-MS(MH+) 427)；第二種紅色固體相當(dāng)于粗2-{4-[ (3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d] [1,3]噻唑-5-甲酸(lOOmg，收 率13%, LC-MS(MH+) 399)。18.5 2-{4-[(3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6-二氫_4!1-環(huán)戊并[(1][1， 3]噻唑-5-甲酸1的合成。將一水合氫氧化鋰(30mg，0. 70mmol,2eq)的水(1. 4ml)溶液加入到2_{4_[(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸 乙酯a67(150mg，0. 35mm0l，leq)在四氫呋喃(7ml)中的溶液中，將該混合物在回流狀態(tài)下 加熱過夜。加入水(15ml)，用乙酸乙酯洗滌水相，用IN鹽酸水溶液酸化至pH 6，用乙酸乙 酯萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到40mg粗產(chǎn)物。大部分產(chǎn)物保留 在水層中。合并從上述步驟得到的粗產(chǎn)物、水層和第二種級(jí)分，通過反相色譜法純化(乙腈 / 水 / 三氟乙酸 5 95 0.1-95 5 0.1)，得到 IOOmg 2-{4-[ (3-哌啶-1-基環(huán)丁基) 氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑-5-甲酸1，為橙色固體。收率19%。LC-MS (MH+) :399。實(shí)施例19. {[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氫[1，
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3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二乙酯27的合成。
將苯并三唑(0.16g，l. 35mmol，leq)和 2_{4_[(反式 _3_ 哌啶 基環(huán)丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7_ 四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g, 1. 35mmol,leq)在甲醇 (8ml)和水(0.4ml)混合物中的混合物在25°C攪拌20分鐘。劇烈攪拌該混合物，加入甲 醛(37%水溶液，1. 28ml, 1. 49mmol, 1. leq)。4h后，過濾該混懸液，用冷甲醇(2ml)洗滌沉 淀。在0°C向在干二氯甲烷(30ml)中的苯并三唑基中間體中依次加入二溴化鋅(0.3g， 1. 3mmol, 1. 2eq)和亞磷酸三酯(0. 22ml, 1. 3mmol, 1. 2eq)。將該反應(yīng)混合物在0°C攪拌2h， 在然后20°C攪拌20h，用水(IOml)使反應(yīng)停止。用二氯甲烷萃取后，依次用IN氫氧化鈉水 溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后，殘余物結(jié)晶，得到 0.688{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，
4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸酯27，為黃色粘稠固體。收率96%。LC-MS (MH+) :520。實(shí)施例20.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，
5-c]吡啶32的合成。20. 1 1-[反式-3-(4-碘苯氧基)環(huán)丁基]哌啶a68的合成。在氬氣氣氛中用氫化鈉(60%的礦物油分散液，2. Og, 84. 3mmol, 1. 8eq)處理4_碘 苯酚(15. 4g,70. 3mmol，1.5eq)在干N，N_ 二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液。30分鐘后，加入 4-甲基苯磺酸順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁酯a 25 (14. 5g，46. 9mmol, leq)，將該混合物在70°C 攪拌2天。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。 通過硅膠色譜法純化殘余物(二氯甲烷100%-二氯甲烷/乙醇/氨97 2.7 0.3)，得 到1-[反式-3-(4-碘苯氧基)環(huán)丁基]哌啶a68，為橙色固體(11. 5g)。收率69%。 LC-MS (MH+) :358。20. 2N-(4_氯吡啶-3-基)-4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯甲酰胺 a69的合成。向加工小瓶中加入1-[3_ (4-碘苯氧基)_環(huán)丁基]-哌啶a68 (2. 8g，7. 8mmol, leq) 和乙酸鈀(II) (352mg, 1. 6mmol,0. 2eq)、六羰基鉬(2277mg，8. 6mmol, 1. leq)和干四氫呋喃 (36ml)。在氬氣氣氛中用特氟隆塞封蓋小瓶，用冰浴將該混合物冷卻至0°C。加入1，8- 二 氮雜二環(huán)[5. 4. 0] -j^一 -7-烯(2. 98g，19. 6mmol,2. 5eq)。將小瓶在 125°C微波照射 20 分 鐘。冷卻后，通過短C鹽墊過濾該反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液。通過硅膠快速色譜法純化殘 余物(二氯甲烷/甲醇98 2)，得到96011^純的^(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯甲酰胺a69。收率31%。LC-MS (MH+) 386/388。20.3 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4，5-(] 吡啶32的合成。用2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜磷雜環(huán)丁烷(勞森 試劑，220mg，0. 54mmol，0. 7eq)處理在甲苯(IOml)中的N-(4-氯吡啶-3-基)-4-[(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯甲酰胺a69(300mg，0. 78mmol，leq)，將該混合物在 110°C攪拌20h。冷卻至室溫后，減壓濃縮溶劑。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(二氯甲 烷/甲醇90 10)，得到205mg純的2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} [1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶32。收率72%。LC-MS (MH+) :366。實(shí)施例21.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _5_ (3，3，3_三氟 丙?；?-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶33的合成。 在0°C將草酰氯(0. 16ml，1. 49mmol, 1. leq)和 N，N- 二甲基甲酰胺(0. Iml)加入 到3，3，3-三氟丙酸(0. 19g,1.49mmol,l. leq)在二氯甲烷中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在 25°C溫?zé)?，濃縮。將殘余物加入到2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5， 6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g, 1. 35mmol, leq)和三乙胺(0. 47ml, 3. 38mmol, 2. 5eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。將該混合物在25°C攪拌過夜，然后用硫酸氫鉀水 溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨 98 2 0.2-90 10 1)，得到 270mg 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基] 苯基}-5-(3，3，3_三氟丙?；?-4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶33。收率40%LC-MS (MH+) :480。 可以根據(jù)相同方法合成氧代[2-{4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯49。實(shí)施例22. 5-[(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]_2_{4_[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶35的合成。 將2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑 并[5,4-c]吡啶 5(0. 5g，l. 35mmol，leq)加入到 5_ 甲基-2H-1，2，3_三唑 _4_ 甲酸(0. 21g， 1.62mmol,1.2eq)和羥基苯并三唑(0. 22g, 1. 62mmol, 1. 2eq)在 N，N-二甲基甲酰胺(15ml) 中的溶液中。將I- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 31g，1. 62mmol, 1. 2eq) 加入到該混合物中，在25°C攪拌30分鐘。然后加入三乙胺(0. 73ml, 1. 62mmol, 1. 2eq)，將該 混合物在25°C攪拌20小時(shí)。減壓濃縮溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷/甲醇90 10，用水 洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到0. 7g粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法純化殘余物(梯度乙腈 / 水 / 氨 5 95 0.1-60 40 0. 1)，得到 0. 35g5_[ (5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基) 羰基]-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶 35。收率54%。LC-MS (MH+) :479?？梢愿鶕?jù)相同方法合成化合物43、44、45、46、47、52和54。實(shí)施例23.3-異丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1_基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁 _3_ 烯-1，2-二酮 56 和 3-羥 基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮55的合成。 23.1 3-異丙氧基_4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6， 7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5 (4H)-基]環(huán)丁 -3-烯-1，2-二酮56的合成。[1022]將3，4_ 二異丙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(0. 72g,3. 66mmol, 1. 5eq)加入到 2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶5(900mg，2.44mmOl，leq)在甲醇(IOml)中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?0小 時(shí)，然后減壓濃縮，得到2g粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜法純化殘余物(梯度乙腈/水/氨 5 95 0.1-60 40 0. 1)。將得到的油狀物在干乙醚中研磨，得到660mg3_異丙氧 基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮56，為白色固體。收率56%。LC-MS(MH+) 508可以根據(jù)相同方法合成3-氨基-4- [2- {4-[(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基] 苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮· 1/2 三 氟乙酸鹽58。23.2 3-羥基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫 [1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮55的合成。將HCl 6N(lml)加入到3-異丙氧基_4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基) 氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁 _3_烯-1，2-二酮 56(330mg，0. 65mmol，leq)在乙醇(10ml)、甲醇(IOml)和二氯甲烷(IOml)中的溶液中，將 該混合物攪拌4天。加入HCl 6N(5ml)，將該混合物再攪拌5小時(shí)。用C鹽過濾該混合物。 通過硅膠色譜法純化殘余物(梯度乙腈/水/氨5 95 0.1-60 40 0.1)，得到 300mg 3-羥基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶_5 (4H)-基]環(huán)丁 -3-烯-1，2-二酮55，為白色固體。收率100%LC-MS (MH+) :466。實(shí)施例24. {[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} _6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸34的合成。 將溴三甲基硅烷(0. 7ml, 5. 3mmol,4. 45eq)加入到{[2_{4_[(反式_3_哌啶基 環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸二 乙酯27(620mg，l. 19mm0l，leq)在乙腈(IOml)中的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。 將水加入到該混合物中，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(梯度乙腈/水/氨 5 95-30 70)，得到53!^{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二 氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸34，為黃色粉末。收率10%。LC-MS (MH+) :464。實(shí)施例25. 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇66的合成。 [1036] 將IM三溴化硼的二氯甲烷溶液(41.7ml，41. 7mm0l，6eq)滴加到2_(芐基氧 基)-1-[2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙酮￡177(3.68，6.95讓01，1叫)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。 將該混合物在25°C攪拌1. 5小時(shí)，傾倒在碎冰和水上。分離各層，用水將有機(jī)層洗滌一次， 用飽和氯化銨水溶液洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物 (洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨96 4 0.4)，得到165mg 2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇 66，為淺褐色固體。收率5.6%。LC-MS (MH+) :428。實(shí)施例26. 5-乙?；?2-{2_氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶36的合成。 26. 1 2-氟-4-羥基苯硫代羰酰胺a79的合成。在251在氬氣氣氛中用2-氟-4-羥基芐腈￡178(3.48，24.8讓01，1叫)處理半五硫 化磷(22g，49.6mm0l，2eq)在乙醇(50ml)中的溶液。將該混合物在80°C攪拌過夜，然后用 乙醚稀釋，謹(jǐn)慎用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。將殘余物溶 于己烷，過濾沉淀，溶于N，N-二甲基甲酰胺，干燥得到4. 24g 2-氟-4-羥基苯硫代羰酰胺 a79，為橙色固體。收率100%。LC-MS (MH+) :172。[1046]26.2 3-氟-4-(4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)苯酚 a80 的合 成。在氬氣氣氛中將3-溴-哌啶-4-酮?dú)滗逅猁}(6.42g，24.8mm0l，leq)加入到 2_氟-4-羥基苯硫代羰酰胺a79(4. 24g，24.8mm0l，leq)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中 的溶液中。將該混合物在50°C攪拌過夜，然后減壓濃縮(m = 6.2g)。將3-氟-4-(4，5，6， 7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯酚a 80不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :251。26. 3 乙酸 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基)_3_ 氟 苯酯a81的合成。用乙酐(11.5ml, 122. 23mmol,4. 92eq)和 4_ 二甲基氨基吡啶(lg，8. 18mmol, 0. 33eq)處理在二氯甲烷(IOOml)中的3_氟_4_(4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基)苯酚a80 (6. 2g，24. 8mmol, leq)。將該混合物在40°C攪拌60小時(shí)，用二氯甲烷 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化 殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨99 0.9 0. 1，然后庚烷/ 二氯甲烷/甲醇/氨 49 49 1.8 0.2)，得到 1.2g 乙酸 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c] 吡啶-2-基)-3-氟苯酯a81。收率14%。LC-MS (MH+) :335。26.4 1-[2-(2-氟-4-羥基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a82的合成。將鈉(約IOOmg)加入到乙酸4_(5-乙?；?4，5，6，7_四氫[1,3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)-3_氟苯酯a81(1.2g，3. 59mmol,leq)在甲醇(IOml)中的溶液中，將該混合物 在25°C攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該混合物，得到1. 105g粗1-[2-(2_氟-4-羥基苯基)-6， 7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮a82，為固體，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純 化用于下一步。收率100%。LC-MS (MH+) :293。26.5 5-乙?；?2-{2-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4， 5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶36的合成。在氬氣氣氛中用分子篩(600mg)、15-冠-5(1.28ml, 7. 18mmol,2eq)處理 1-[2-(2_氟-4-羥基苯基)-6，7_ 二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a82(1.05g，3. 59mmol，leq)在四氫呋喃(50ml)中的溶液，將該混合物在30°C攪拌30分鐘。 加入氫化鈉(60%的礦物油溶液，287mg，7. 18mmol，2eq)，將該混合物在60°C攪拌1小時(shí)。 然后加入4-溴-苯磺酸3-哌啶-1-基-環(huán)丁酯(1. 48g，3. 95mmol, 1. leq)，將該混合物在 60°C加熱17天。將該混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過 氧化鋁快速色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/己烷60 40-100 0)，得到橙色固體。 將該固體在乙醚中研磨，得到270mg 5-乙?；?2-{2-氟_4_[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁 基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶36，為淺褐色固體。[1060]收率16%。LC-MS (MH+) :430。實(shí)施例27.5-乙酰基-2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1_基環(huán)丁基)氧基]苯 基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶39的合成。 27. 1 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84的合成。在0°C、在氬氣氣氛中用勞森試劑(17. 05g，42. lmmol，1.4eq)處理3_氟_4_甲 氧基苯甲酰胺a83(5.09g，30. lmm0l，leq)在四氫呋喃(220ml)中的溶液。將該混合物在 25°C攪拌過夜。過濾沉淀，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷，過濾沉淀，得到4. 51g 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84，為黃色固體。收率81%。LC-MS (MH+) :186?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 27. 2 2-(3_ 氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7_ 四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶 a87 的合成。在氬氣氣氛中將3-溴-哌啶-4-酮?dú)滗逅猁}(6. 21g，24mm0l，leq)加入到 3-氟-4-甲氧基苯硫代羰酰胺a84(4. 44g,24mmol, leq)在N，N- 二甲基甲酰胺(80ml)中 的溶液中。將該混合物在50°C攪拌7天，然后減壓濃縮，通過硅膠色譜法純化(梯度二氯 甲烷/甲醇/氨98 2 0.2-97 3 0. 3)，得到2. 73g 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4， 5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶a87，為黃色固體。收率43%。LC-MS (MH+) :265?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物[1075] 27. 3 1-[2-(3-氟 _4_ 甲氧基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶_5 (4H)-基]乙酮a90的合成。用乙酐(1.45ml, 15. 3mmol, 1. 5eq)和 4- 二甲基氨基吡啶(0. 13g, 1. 06mmol, 0. Ieq)處理2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 a87(2. 7g，10. 2mmol, leq)在二氯甲烷(35ml)。將該混合物在40°C攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷 稀釋該混合物，用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓濃縮，得到3. 19g l-[2-(3-氟-4-甲 氧基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酮a90，為淺褐色固體。收率100%。LC-MS (MH+) :307?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 27.4 1-[2-(3-氟-4-羥基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a93的合成。將干碘化鋰(1. 36g,10. 18mmol,leq)加入到1-[2_(3_氟_4_甲氧基苯基)_6， 7- 二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]乙酮 a90 (3. Ig, 10. 18mmol，leq)在 2， 6_盧剔啶(30ml)中的溶液中。在125°C、在氬氣氣氛中攪拌該混合物。將該混合物溶于乙 酸乙酯，用水洗滌。用二氯甲烷萃取水相。減壓濃縮有機(jī)相，得到棕色固體。用P2O5減壓 干燥該固體，得到3. 5g粗1-[2-(3_氟-4-羥基苯基)-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-5(4H)_基]乙酮a93。收率100%。LC-MS (MH+) :293?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物
84 27.5 4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)_2_ 氟苯 基乙酸甲酯a 96的合成。將乙酐(1.9ml, 20. 36mmo l，2eq)和 4-二甲基氨基吡啶(245mg, 2mmol, 0. 2eq)加 入到1-[2-(3-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a93(2. 98g，10. 18mmol, leq)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。將該混合物在40°C攪拌5小 時(shí)。將該混合物溶于二氯甲烷，用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓濃縮。通過硅膠快速 色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲醇100 0-0 100)，得到2. 5g粗乙酸4-(5-乙 酰基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)-2-氟苯酯a96。收率40%。LC-MS (MH+) :335?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 27.6 1-[2-(3-氟-4-羥基苯基)_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶_5 (4H)-基]乙酮a99的合成。在氬氣氣氛中用鈉處理乙酸4-(5_乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)-2_氟苯酯a96(2. 5g，7.48mm0l，leq)在甲醇(150ml)中的溶液，將該混合物 在25°C攪拌過夜。減壓濃縮該混合物。通過反相硅膠色譜法純化殘余物(梯度乙腈/水 5 95-70 30)，得到 0.9g 1-[2_(3-氟-4-羥基苯基)-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5,4-c] 吡啶-5(4H)_基]乙酮a99，為淺褐色固體。收率40%。LC-MS (MH+) :293?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 27.7 5-乙?；?2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4， 5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶39的合成。在氬氣氣氛中用分子篩(600mg)、15-冠-5(1. Iml, 6. 14mmol,2eq)處理 1-[2-(3_氟-4-羥基苯基)-6，7_ 二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶_5(4H)_基]乙酮 a99(0. 9g,3. 07mmol,leq)在四氫呋喃(50ml)中的溶液，將該混合物在30°C攪拌30分鐘。 加入氫化鈉(60%的礦物油溶液，246mg, 6. 14mmol,2eq)，將該混合物在60°C攪拌1小時(shí)。然 后加入4-溴苯磺酸順式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁酯al06 (1. 26g，3. 37mmol, 1. Ieq)，將該混 合物在60°C加熱12天。將該混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥，減壓濃 縮。通過氧化鋁快速色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/己烷90 10-100 0)，得到 60mg 5-乙?；?2-{3-氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶39，為橙色固體。收率4%。LC-MS (MH+) :430?？梢愿鶕?jù)相同方法合成化合物38和40。實(shí)施例28. 4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6， 7,8-四氫-4H-[1，3]噁唑并[5,4-b]吖庚因67的合成。 28. 1 N- (2-氧代氮雜庚環(huán)_3_基)_4_ {[反式_3_ (哌啶基)環(huán)丁基]氧基} 苯甲酰胺al02的合成。向厚壁小瓶中加入3-氨基-氮雜庚環(huán)-2-酮(0. 86g，6. 69mmol，3. 15eq)、乙酸鈀 (II) (48mg，0. 21mmol,0. leq)、六羰基鉬(574mg，2. 18mmol, 1. 024eq)、1_[反式-3_(4_ 碘 苯氧基)環(huán)丁基]哌啶a68(0. 76g，2. 12mm0l，leq)和干四氫呋喃(7.5ml)。在氬氣氣氛 中用特氟隆塞封蓋小瓶，用冰浴將該混合物冷卻至0°C。通過塞加入1，8_ 二氮雜二環(huán) [5.4.0] 4^一 -7-烯(1. lml，7.22_l，3.4eq)。將小瓶在 125 °C 微波照射 20 分鐘。冷卻后，通過短C鹽墊過濾該反應(yīng)混合物，將濾液溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。用硫酸 鎂干燥有機(jī)相，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨100 0 0-90 10 0. 1)，得到N-(2-氧代氮雜庚環(huán)-3-基)-4-{[反式-3-(哌 啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯甲酰胺al02。收率46%。LC-MS (MH+) :386。28.2 4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四 氫-4H-[1，3]嚙唑并[5,4-b]吖庚因67的合成。向厚壁小瓶中加入在氯仿(22ml)中的N-(2_氧代-氮雜庚環(huán)_3_基)_4_ (3_哌 啶-I-基-環(huán)丁氧基)_ 苯甲酰胺(0. 58g, 1. 5_1，Ieq)、乙酐(1. 4ml, 14. 81mmol,9. 8eq) 和四氯化鈦(2. 2ml, 19. 8mmol, 13. 2eq)。用特氟隆塞封蓋小瓶，將該混合物在100°C、在微 波照射下攪拌1小時(shí)。將該混合物溶于二氯甲烷(50ml)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以達(dá)到 PH 9。固體沉淀，過濾出來。分離有機(jī)相和水相。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鎂干燥合并 的有機(jī)相，減壓濃縮，得到棕色油狀物。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 95 5 0.5-90 10 0. 1)，得到 0. 343g 4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6，7，8-四氫-4H-[1，3]喊唑并[5，4_b]吖庚因67。收率50%。LC-MS (MH+) :410?？梢愿鶕?jù)相同方法合成2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4_(三 氟乙?；?-5，6，7，8_四氫-4H-[1，3]礎(chǔ)唑并[5,4-b]吖庚因68。實(shí)施例29. 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_3H_咪唑并[4， 5-c]吡啶69，5-乙?；?2-{4-[(順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶61和5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶62的合成。 29. 1 N-(3_氨基吡啶-4-基)-4_{[反式_3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯甲 酰胺al03的合成。在密封容器內(nèi)將吡啶-3，4_二胺(5. 08g，46. 54mmol，3. 3eq)、乙酸鈀(0. 596g, 2. 65mmol,0. 19eq)和分子篩加入到1_[反式_3_(4_碘苯氧基)環(huán)丁基]哌啶a68 (5. 05g,14. 14mmol,leq)在四氫呋喃(150ml)中的溶液中。將該混合物在70°C、在22巴的二氧化碳 中攪拌54小時(shí)。然后將該混合物溶于乙酸乙酯(300ml)，用水(2X 100ml)洗滌。在35°C 再用水洗滌至水相的PH達(dá)到pH 7.5。然后用鹽水(IOOml)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減 壓濃縮，得到2. 3g粗產(chǎn)物。再濃縮水相，溶于60ml水，用乙酸乙酯(3X40ml)萃取，用硫酸 鎂干燥，減壓濃縮，又得到0. 4g粗產(chǎn)物。通過反相硅膠色譜法純化第一批2.3g粗產(chǎn)物(洗脫液甲醇/水/氨 5 95 0. 1)，得到0. 777g N-(3-氨基吡啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁 基]氧基}苯甲酰胺al03。收率15%。LC-MS (MH+) :367。29. 2 2- {4_ [(反式_3_哌啶基環(huán)丁基)氧基]苯基} _3H_咪唑并[4，5_c]吡 啶69的合成。在密封試管內(nèi)用鹽酸37% (0. 45ml)處理在丁醇(12ml)中的N_(3_氨基吡 啶-4-基)-4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯甲酰胺al03(0. 39g, 1. 06mmol, leq)，將該混合物在微波照射中在120°C攪拌80分鐘。用水洗滌容器，用氫氧化鈉顆粒堿 化水相，達(dá)到PH 10。用乙酸乙酯(3X25ml)萃取水相。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸 鎂干燥，然后減壓濃縮。通過制備型TLC硅膠純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨 87.5 12. 5 1.25)，得到2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶 69。收率5%。LC-MS (MH+) :349。29.3 5-乙?；?2-{4-[(順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶61和5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶62的合成。在100 "C、在75巴氫氣氣氛中用二氧化鉬(0. 149g，0. 66mmol,0. 46eq)將 2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶69(0. 5g， 1. 43mmol, leq)在乙酸(100ml)中的溶液處理過夜。用C鹽過濾該混合物，濃縮至干。通過硅 膠色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲醇/氨100 0 0-85 15 1.5)，然后通過 反相色譜法純化(洗脫液乙腈/水/三氟乙酸5 95 0.1)，得到5-乙?；?2-{4-[(反 式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶62和 5-乙酰基-2- {4-[(順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶 61。收率17% (化合物62)和2. 5% (化合物61)。LC-MS (MH+) :395。實(shí)施例30. 1_{反式-3-[4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺50的合成。 30. 1順式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁基4_溴苯磺酸酯al04的合 成。在25°C用 N-甲基咪唑(2. 36ml, 29. 55mmol,l. Ieq)和 4_ 溴-苯磺酰氯(8. 24g， 32. 23mmol,l. 2eq)處理順式_3_[3_( 二甲基氨基)吡咯烷基]環(huán)丁醇a74(4. 95g， 26. 86mmol,leq)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液。4小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該 混合物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(梯度二氯甲烷/甲 醇/氨100 0 0-90 10 0. 1)，得到3. 24g 4-溴苯磺酸順式-3-[3-( 二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]環(huán)丁酯al04，為黑色油狀物。收率30%。LC-MS (MH+) 403/405。可以根據(jù)相同方法合成4-溴苯磺酸順式-3-(4_環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁酯 al05 (LC-MS(MH+) :443/445)?？商娲x擇方法4_溴苯磺酸順式_3-(哌啶-1-基)環(huán)丁酯al06的合成。用4-溴苯磺酰氯(613mg，2.4mmol，1.2eq)和 N-甲基咪唑(240 μ 1，3mmol，1. 5eq) 處理順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁醇a17(310mg，2mmOl，leq.)在乙酸乙酯(IOml)中的溶液。將 該混合物在室溫?cái)嚢?2h。過濾該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯沖洗沉淀。將固體溶于乙酸乙 酯，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化銨洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，得到543mg 4-溴苯磺酸順 式_3-(哌啶-1-基)環(huán)丁酯al06，為黃色油狀物。收率72%。LC-MS (MH+) 374/376。30. 2 N，N-二甲基-1-{反式-3-[4_(4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}吡咯烷-3-胺al07的合成。將4-(4，5，6，7_ 四氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基)-苯酚(3. 34g, 14. 39mmol, leq)在干四氫呋喃(28ml)、15-S-5(5.6ml，28.77mmol，2eq)和分子篩(20g)中的溶液在 40°C攪拌20分鐘。加入氫化鈉(60%礦物油，1. 151g，28. 77mmol，2eq)，將該混合物在60°C 攪拌2小時(shí)。然后加入4-溴苯磺酸順式-3-[3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]環(huán)丁酯 al04(7g, 18. 7mmol, 1. 3eq)，將該混合物在70°C攪拌過夜。將該混合物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到橙色油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷，用鹽水洗滌， 用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到1.68g N，N-二甲基-l-{反式-3-[4-(4，5，6，7-四氫[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}吡咯烷-3-胺al07，為橙色油狀物，將其不 經(jīng)任何進(jìn)一步純化使用。收率53%。LC-MS (MH+) :399?？梢愿鶕?jù)相同方法合成下列化合物 30. 3 1_{反式-3-[4-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺50的合成。用4- 二甲基氨基吡啶(86mg，0. 42mmol,0. Ieq)和乙酐(0. 6ml,6. 32mmol, 1. 5eq)處理 N，N-二甲基_1_{反式-3_[4_ (4，5，6，7_ 四氫[1,3]噻唑并[5，4_c]吡 啶-2_基)苯氧基]環(huán)丁基}吡咯烷-3-胺al07(1.68g，4. 22mmol，leq)在二氯甲烷 (65ml)中的溶液。將該混合物在40°C攪拌過夜。用水和鹽水洗滌該混合物，用硫酸鎂干 燥，減壓濃縮，得到860mg粗產(chǎn)物。通過反相硅膠色譜法純化殘余物(梯度乙腈/水/氨 5 95 0.1-50 50 0. 1)，得到 70mg 1_ {反式-3_[4_ (5-乙酰基-4，5，6，7-四氫[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)苯氧基]環(huán)丁基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺50，為白色 濃稠固體。收率4%。LC-MS (MH+) :441。可以根據(jù)相同方法合成5-乙?；鵢2-(4-{[反式-3-(4_環(huán)戊基哌嗪-1-基) 環(huán)丁基]氧基}苯基)-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶51和1_[2-(4_{[反 式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡 啶-5(4H)_ 基]乙酮 allO (LC-MS(MH+) :412)。通過手性色譜法分離化合物allO (相chiralpak IA ;30°C，柱50*500mm ；洗脫 液乙醇/庚烷/ 二乙胺50 50 0.1)，得到5-乙酰基-2-[4-({反式-3-[2-甲基吡 咯烷-1-基]環(huán)丁基}氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體A 57和5-乙?；?2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷基]環(huán)丁基}氧基)苯基]-4，5，6， 7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體B 59。實(shí)施例31.2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3] 噻唑并[4,5-c]吡啶-5 (4H)-甲酰胺64的合成。 31. 1 2-(4_{[反式 _3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4，5，6，7_ 四氫[1， 3]噻唑并[4，5-c]吡啶alll的合成。用IM三乙基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(10. 5ml，4. 2eq)處理2_{4_[(反式_3_哌 啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}[1，3]噻唑并[4,5-c]吡啶32(915mg，2. 5mmol,leq)在干 四氫呋喃(45ml)中的溶液。將該混合物在20°C攪拌1小時(shí)。加入IN氯化氫和乙酸乙酯， 分離各相。用固體碳酸鉀使水相達(dá)到PH 9，再用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鎂干燥這些最 終的有機(jī)相，真空濃縮，得到399mg粗2-(4-{[反式-3-(哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯 基)-4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶alll，為黃色油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化 使用。收率43%。LC-MS (MH+) :370。31. 32-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}_6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [4,5-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺64的合成?？梢匀鐚?shí)施例3所述得到化合物64。LC-MS (MH+) :413。表I顯示了化合物的IUPAC名稱、在質(zhì)譜中觀察到的離子峰、1H NMR描述和熔點(diǎn)。[1164]
P Pu, SIOO CM ICO CN VOCO O 卜ΙΛ — 寸 i-H腿H1 I(H I ‘ ) 'I '(H I 'I '(H I 'I '(H I ' )￡8 'I '(H I ‘叼 S廠ε '(H ^ 'm)6i '(H I 'ω)00·ε '(H I ‘ω)0 ·￡ '(H I ‘叼0乙’￡ '(H I ' )5i '(H I '(H I ‘ ) U > '(H I '(H I ' )38 (OSNQ)(H Z i^) Li' '(H V ' ) 9 'I '(H I 々Η S ·0 = Γ ‘P)Oi] ‘(H S I ￡ 'Z '(H Z 'ω) U -I '(H ￡ 'm)66 '(H 'ω) ^ ·ζ '(H I ‘ζΗ g - = γ ‘1) ￡8 '(H I 'ZH ￡ 'S = Γ ) L6 ' '(H Z U > ‘ (H C '(H I 'ZH 8 '8 = Γ ‘P) 8 ·9 '(H I 1ZH S "8 = Γ 'P)6i 'I ι(H Z ' )9廠I '(H 6 's)05 "I '(H V 'ω)09 'I '(H 8 'I '(H Z 's)I6 'I '(H I 'zH i'L =υτη!))οθ T '(H Z 'n)9i '(H I ' i)Z9 ^ '(H I ' )8i '(H I、) 8 ·9 '(H I '見)6 · ι(H Z ' ι) Sh "I '(H 伊 'm)09 "I '(H I 's)U ' '(H I 's)6I 'I '(H Z Zl 'I '(H S '1 '(H I U '(H 86 '(H I '^Wi '(H I 'ω)96 '￡ '(H I ' 0 69、'(H I '(H I 's)38 > '(H I 'm) U '9 '(H I ' )08 'L(H I 's)8tr ·1 '(H ^ 'πι)59 'I '(H 9 'πι) SE '(H I ) OS '(H I 'πι)98 '(HI AO '(H I '^H 0 '9 = Γ ) IZ ' '(H Z 'n)iO > '(H I 18 > '(H I ' )08·9 '(H Z ' )08 'L+ 32 Sο mCM rrCD C— 寸C^l T-H TTO 卜 cnOVdni I眾諫Q讒 -S-忝黎[ε ] [ρ] 長(zhǎng)努尨-H—售"Τ-9 'S- rf玄[ (賃丄尨賃- -荔璘] -H -ι rr玄["T^ Of 丄、JTf-I-皋麥-ε-] -f) -Z- CflS Q 節(jié)賃 ii) -S19丄評(píng)諫 -(樸)5-皋補(bǔ)‘ ] -JfT^ [ε ] rW--L ‘9- {節(jié)玄[ ( 丄、irf-i-甚黎-ε-絮萬)-ι Ifia-i ‘9 'S ‘卜{節(jié)玄[ft (節(jié)丄尨"f -ι-^-ε-ΥΤ) ] -H -z-f^s η-s甚諏[O-J7 ‘S]長(zhǎng)和 黎[ε'ι] rW ea-i ‘9 ‘S ‘H {節(jié)玄 Pf 苜 Cf 丄 rlrf-i-系麥]-H -乙O eCNCO寸
1172
S例21.組胺H3-受體親和力；反向激動(dòng)、拮抗和激動(dòng)活性[35SJGTP γ S-結(jié)合 Γ3"受體。 實(shí)賀 材料和方法試劑試劑和參比化合物屬于分析級(jí)并且可以獲自各種商業(yè)來源。[3Η]-Ν_α _甲基組胺 (80-85 Ci/mmol)和[35S] -GTP y S (1250Ci/mmol)購(gòu)自 Perkin Elmer (比利時(shí))。細(xì)胞培養(yǎng) 試劑購(gòu)自Cambrex (比利時(shí))。將測(cè)試和參比化合物溶于100% DMS0，得到ImM儲(chǔ)備溶液。本測(cè)定中的最終DMSO 濃度不超過1%。表達(dá)未接合(unspliced)全長(zhǎng)(445AA)人H3組胺受體的CHO細(xì)胞系可以獲自例 如 Euroscreen S. A.(比利時(shí))。細(xì)胞培養(yǎng)使細(xì)胞生長(zhǎng)在包含10 %胎牛血清、100IU/ml青霉素、100 μ g/ml鏈霉素、1 %丙酮 酸鈉和400 μ g/ml慶大霉素的HAM-F12培養(yǎng)基中。將細(xì)胞維持在37°C下和95%和5% CO2 組成的加濕氣體中。膜制備通過在37°C下的PBS/EDTA 0. 02 %中孵育IOmin分離融合細(xì)胞。在4°C下以 1，500xg 將細(xì)胞混懸液離心 lOmin。在包含 2mM MgCl2、0. 3mM EDTAUmM EGTA 的 15mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 5)(緩沖液Α)中勻化沉淀。將粗勻化物冷凍在液氮中并且融 化。然后加入DNAse(l μ 1/ml)并且將勻化物在25°C下進(jìn)一步孵育lOmin，此后在4°C下以 40，OOOxg離心25min。將沉淀重新懸浮于緩沖液A中并且在相同條件下洗滌一次以上。以 l-3mg/ml的蛋白質(zhì)濃度將最終的膜沉淀重新懸浮于富集了 12. 5mM MgCl2、0. 3mM EDTAUmM EGTA和250mM蔗糖的7. 5mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 5)中并且貯存在液氮中至使用為止。結(jié)合測(cè)定FHl-N-α -甲基組胺結(jié)合測(cè)定可以通過于[3Η]-Ν_α-甲基組胺競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定化合物對(duì)人組胺氏受體的親和力。 對(duì)任意人或非-人的H3序列進(jìn)行這種結(jié)合測(cè)定。簡(jiǎn)言之，在25°C下的包含2mM MgCl2, 0. 2ηΜ[3Η]-Ν-α-甲基-組胺和遞增濃度的藥物的0. 5ml 50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 4) 中孵育表達(dá)人H3組胺受體的膜(20-40 μ g蛋白質(zhì))。將非特異性結(jié)合(NSB)定義為在有 10 μ M噻普酰胺或組胺存在下觀察到的殘留結(jié)合。通過經(jīng)預(yù)浸入0. 1%ΡΕΙ的玻璃纖維濾膜 快速過濾分離膜_結(jié)合和游離的放射性配體。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)沖洗樣品和濾膜。整個(gè)過濾操作不超過10秒/樣品。通過用計(jì)數(shù)器的液體閃爍 計(jì)數(shù)濾膜上俘獲的放射性。Psl-GTP γ S 結(jié)會(huì)測(cè)定如Lorenzen 等(Mol. Pharmacol. 1993，44，115-123)所述并且稍加改進(jìn)測(cè)定 [35SJ-GTP y S結(jié)合表達(dá)人H3組胺受體的膜的刺激(激動(dòng)劑)或抑制(反向激動(dòng)劑)。簡(jiǎn)言 之，在25°C下的包含3mM MgCl2、50mMNaCl、1 μ M⑶Ρ、2 μ g皂苷和遞增濃度的藥物的0. 2ml 50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 4)中孵育表達(dá)人H3組胺受體的膜(10-20 μ g蛋白質(zhì))。15min 預(yù)孵育后，將0. 2nM [35S]-GTP Y S加入到樣品中。將非特異性結(jié)合(NSB)定義為在有100 μ M Gpp (NH) ρ存在下觀察到的殘留結(jié)合。通過玻璃纖維濾膜快速過濾分離膜_結(jié)合和游離的放 射性配體。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 4)沖洗樣品和濾膜。整個(gè)過濾操作不超過10秒/樣品。通過用計(jì)數(shù)器的液體閃爍計(jì)數(shù)濾膜上俘獲的放射性。數(shù)據(jù)分析pIC50/pKi/pEC50/pEC50INV 的測(cè)定分析通過非線性回歸，使用XLfitTM(IDBS，United Kingdom)，按照下列一般方程分析原 始數(shù)據(jù)B = MIN+[ (MAX-MIN) / (1+(((IOx)/(KP·)),)]其中B為在有未標(biāo)記化合物的存在下結(jié)合的放射性配體(dpm)，MIN為觀察到的最小結(jié)合(dpm)MAX為觀察到的最大結(jié)合(dpm)，X為未標(biāo)記化合物的濃度(IogM)，pX50(-log Μ)為產(chǎn)生其最大作用的50%未標(biāo)記化合物濃度(放射性配體結(jié)合的抑 制或刺激)。它表示在使用[3H]-N-α-甲基組胺的結(jié)合研究中測(cè)定化合物對(duì)受體的親和力 時(shí)的PlC5tl，化合物刺激[353]-61 ^5(激動(dòng)劑)結(jié)合的PEC5tl和化合物抑制[35S]-GTP YS(反 向激動(dòng)劑)結(jié)合的pEC5QINV。nH為希爾系數(shù)?？梢酝ㄟ^應(yīng)用下列方程獲得pKi (Cheng 和 Prusoff，1973，Biochem. Pharmacol.， 22 3099-3108)pKi = pIC50+log(l+L/Kd)其中pKi為未標(biāo)記化合物的平衡解離常數(shù)(-IogM)，L為放射性配體濃度(nM)，Kd為放射性配體平衡解離常數(shù)(nM)。本發(fā)明式(I)的化合物就組胺H3受體而言表現(xiàn)出至少6. 5、優(yōu)選大于7. 5的PlC5tl 值。本發(fā)明式(I)的化合物就組胺H3受體而言表現(xiàn)出典型地大于7. 5的PEC5tlINV值。實(shí)施例22.拮抗活性起博分離(Paced isolated)的豚鼠腸肌叢_電場(chǎng)刺激測(cè)定。材料和方法試劑用DMSO新近制備測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液(I(T2M)和額外的稀釋液(WNR，Leuven, 比利時(shí))。所有其他試劑(R(-)-a-甲基組胺、美吡拉敏、雷尼替丁、普萘洛爾、育亨賓和克 雷布斯液成分)屬于分析級(jí)并且獲自常規(guī)的商業(yè)來源。動(dòng)物4 周齡雄性 Dunkin-Hartley 豚鼠(200_300g)由 Charles River (Sultfeld, Germany)提供。在UCB Pharma倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案“orgisol-GP”中將所有動(dòng)物安置好 并且使用。使動(dòng)物以12只的組寄居在UCB動(dòng)物設(shè)施中的不銹鋼籠(75X50X30cm)中并且 使其適應(yīng)環(huán)境最少1周，此后包括在研究中。將室溫維持在20-24°C與40-70%相對(duì)濕度。施加12h光照和黑暗循環(huán)。動(dòng)物可自由取食和飲水。器官制備該方法采取自Menkveld 等人在 Eur. J. Pharmacol. 1990，186,343-347 中所述的方 法。由分離的豚鼠回腸制備縱向腸肌叢。將組織固定在包含IiT7M美吡拉敏、ICT5M雷尼替 丁、ICT5M普萘洛爾和ICT6M育亨賓的改變的克雷布斯液與20ml器官浴中。將浸浴溶液維持 在37°C下并且充95% 02-5% CO2氣體。使組織在0. 5g靜止張力下平衡60min期限和電場(chǎng) 刺激(在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中施加5-20V，Ims和0. IHz脈沖)。這種刺激誘導(dǎo)穩(wěn)定和可再現(xiàn)的 驟然收縮。通過與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(EMKA Technologies)連接的放大器偶聯(lián)的壓力移動(dòng)傳感器 測(cè)定等長(zhǎng)收縮，所述的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠控制(i)自動(dòng)數(shù)據(jù)獲取，(ii)通過在預(yù)定時(shí)間時(shí)經(jīng) 電子閥的自動(dòng)流體循環(huán)或信號(hào)穩(wěn)定性的浴清洗和(iii)在預(yù)定時(shí)間時(shí)浴中藥物的自動(dòng)稀 釋/注射或信號(hào)穩(wěn)定性。方案在60min-穩(wěn)定期限后，用ICT6M R(-)-a -甲基組胺在30min間隔將組織刺激兩 次。在有溶劑或拮抗劑測(cè)試化合物的存在下60min孵育期限后，引起對(duì)R(-)-a-甲基組胺 的蓄積濃度-響應(yīng)(10-、10-%)。對(duì)每一組織僅測(cè)試一種濃度的拮抗劑。數(shù)據(jù)分析可以通過在沒有或有遞增拮抗劑濃度的存在下研究觀察到的曲線家族對(duì)激動(dòng)劑 與拮抗劑之間的相互作用進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估。用使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與4參數(shù)邏輯方程擬合的迭代計(jì) 算機(jī)軟件(XLfit，IDBS, Guildford, UK)計(jì)算每一濃度-響應(yīng)曲線的每一相關(guān)參數(shù)值(pD2 和 Emax)。通過按照 Van Rossum 等人在 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1963，143，299 和 / 或 Arunlakshana & Schild 在 Br. J. Pharmacol 1959，14，48 中所述的方法計(jì)算 pD' 2 和 / 或 PA2值評(píng)估測(cè)試物質(zhì)的拮抗活性。將結(jié)果表示為平均值士SD。將觀察次數(shù)表示為η。本發(fā)明式(I)的化合物就組胺氏受體而言表現(xiàn)出典型地大于或等于7. 5的ρΑ2值。實(shí)施例23.hERG研究本研究為評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)從hERG cDNA用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中記錄的人 體ether-a-go-go-相關(guān)基因(hERG)-編碼的通道尾電流的潛在作用的體外電生理膜片鉗 研究。將接種細(xì)胞上的蓋玻片固定在記錄室內(nèi)并且超灌注(superfused)生理鹽水。以電 壓膜片鉗模式記錄尾電流。參比物，例如E-4031用于證實(shí)觀察到的電流可以受到已知hERG 通道阻滯劑抑制(Zhou, Ζ.等人，Biophys. J.，1998，74，230-241)。本發(fā)明的化合物典型地表現(xiàn)出弱的hERG通道親和力。一般地，式(I)化合物的 hERG通道親和力大于或等于1 μ Μ。實(shí)施例24.腦H3受體占有率。材料和方法試劑[3Η]-Ν-α-甲基組胺(80-85Ci/mmol)購(gòu)自 Perkin Elmer (比利時(shí))。用于對(duì)大 腦皮質(zhì)組織結(jié)合測(cè)定的試劑和參比化合物屬于分析級(jí)并且獲自商品來源。將參比化合物溶 于100%二甲亞砜(DMSO)，得到ImM儲(chǔ)備溶液。在本測(cè)定中DMSO終濃度不超過1%。動(dòng)物和處理[1235]涉及動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)操作依從當(dāng)?shù)貏?dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)的要求、按照比利時(shí)法律進(jìn) 行。使用稱重為200-300g的年幼雄性SPF Sprague-Dawley大鼠(0FA來源，IFFA CREDO 提供，比利時(shí))。動(dòng)物接受i. P.給藥途徑的媒介物或測(cè)試化合物。將全部化合物溶于甲基 纖維素(MC) 和DMSO 5%的混合物。使用5ml/kg體重的劑量-體積。對(duì)照組接受等劑 量-體積的MC 1% /DMSO 5%。1或3小時(shí)后處死動(dòng)物。采集末梢血樣并且快速取出腦。 在4°C、在冰上剖離大腦皮質(zhì)。膜制備將大腦皮質(zhì)組織在包含50mM Tris-HCl和250mM蔗糖(pH 7. 4)的2. 5個(gè)體積的 冰冷緩沖液中快速勻化。將勻化物冷凍在液氮中并且貯存在-80°C下至使用為止。[3HJ-N-Q-甲基組胺結(jié)合測(cè)定[3Η]-Ν-α-甲基組胺結(jié)合測(cè)定在包含2mM MgCl2的50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，融化勻化物，在使用前在室溫孵育15分鐘。在25°C、在0.2ml緩沖 液和0. 2ηΜ[3Η]-Ν-α-甲基組胺中、在5分鐘過程中孵育勻化物(500yg蛋白質(zhì))。將非特 異性結(jié)合(NSB)定義為在10 μ M噻普酰胺的存在下觀察到的殘留結(jié)合。通過玻璃纖維濾膜 (GF/C)(預(yù)浸入0. PEI)快速過濾分離膜結(jié)合和游離放射性配體。用8ml冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7. 4)沖洗樣品和濾膜。整個(gè)過濾操作不超過10秒/樣品。通過用 β-計(jì)數(shù)器的液體閃爍計(jì)數(shù)濾膜上俘獲的放射性。使用BCA Pierce方法與作為標(biāo)準(zhǔn)品的牛 血清白蛋白測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。數(shù)據(jù)分析將受體占有率的百分比定義為1-((B-NSB)(處理的動(dòng)物)/ (B-NSB)(對(duì)照組動(dòng)物)))*100其中B為結(jié)合的放射性配體(dpm)和NSB為非特異性結(jié)合。通過對(duì)i.p.劑量的Iogltl對(duì)％特異性結(jié)合繪圖和分析、根據(jù)非線性回歸、使用 GraphPad Prism 4 軟件(GraphPad Inc.，San Diego，USA)、按照下列一般方程確定 IC5tl 值 (在離體放射性配體結(jié)合中產(chǎn)生50%減少所需的劑量)Y = MIN+ (MAX-MIN) / (1+10 (LogIC50-X) W)其中Y為響應(yīng)值，X為濃度的對(duì)數(shù)，MIN為給出到的最小結(jié)合(dpm)，MAX為觀察到 的最大結(jié)合(dpm)，nH為希爾系數(shù)。本發(fā)明式(I)的優(yōu)選化合物典型地在lmg/kg ip劑量下表現(xiàn)出典型地大于或等于 70%的受體占有率百分比。
權(quán)利要求
式(I)的化合物、其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和所有可能的混合物，其中A是取代或未取代的通過氨基氮與環(huán)丁基連接的脂族或環(huán)氨基；A1為CH、C 鹵素或N；B選自雜芳基、5 8 元雜環(huán)烷基和5 8 元環(huán)烷基；X是O、S、NH或N(C1 4烷基)；Y為O、S或NH；R1選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組磺酰基、氨基、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、雜芳基、C3 8環(huán)烷基、3 8 元雜環(huán)烷基、?；?、C1 6 烷基芳基、C1 6 烷基雜芳基、C2 6 烯基芳基、C2 6 烯基雜芳基、C2 6 炔基芳基、C2 6 炔基雜芳基、C1 6 烷基環(huán)烷基、C1 6 烷基雜環(huán)烷基、C2 6 烯基環(huán)烷基、C2 6 烯基雜環(huán)烷基、C2 6 炔基環(huán)烷基、C2 6 炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1 6 烷基羧基、C1 6 烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；3 8 (雜)環(huán)烷基?；1 6 烷基酰氧基、C1 6 烷基烷氧基、C1 6 烷基烷氧基羰基、C1 6 烷基氨基羰基、C1 6 烷基?；被Ⅴ；被?、?；被驶㈦寤?、C1 6 烷基脲基、C1 6 烷基氨基甲酸酯、C1 6 烷基氨基、C1 6 烷基磺酰氧基、C1 6 烷基磺?；1 6 烷基亞磺?；?、C1 6 烷基硫烷基、C1 6 烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C1 6 烷基氨基磺酰基、羥基、C1 6 烷基羥基、膦酸酯、C1 6 烷基膦酸酯、C1 6 烷基膦?；Ⅺu素、氰基、羧基、氧代、硫代；n等于0、1、2或3；R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組氫、磺?；被?、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳基、雜芳基、C3 8環(huán)烷基、3 8 元雜環(huán)烷基、?；1 6 烷基芳基、C1 6 烷基雜芳基、C2 6 烯基芳基、C2 6 烯基雜芳基、C2 6 炔基芳基、C2 6 炔基雜芳基、C1 6 烷基環(huán)烷基、C1 6 烷基雜環(huán)烷基、C2 6 烯基環(huán)烷基、C2 6 烯基雜環(huán)烷基、C2 6 炔基環(huán)烷基、C2 6 炔基雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1 6 烷基羧基、C1 6 烷基?；?、芳基酰基、雜芳基酰基、C3 8 (雜)環(huán)烷基酰基、C1 6 烷基酰氧基、C1 6 烷基烷氧基、C1 6 烷基烷氧基羰基、C1 6 烷基氨基羰基、C1 6 烷基?；被Ⅴ；被?、酰基氨基羰基、脲基、C1 6 烷基脲基、C1 6 烷基氨基甲酸酯、C1 6 烷基氨基、C1 6 烷基磺酰氧基、C1 6 烷基磺酰基、C1 6 烷基亞磺?；?、C1 6 烷基硫烷基、C1 6 烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C1 6 烷基氨基磺?；?、羥基、C1 6 烷基羥基、膦酸酯、C1 6 烷基膦酸酯、取代或未取代的C1 6 烷基膦酰基、鹵素、氰基、羧基、氧代、硫代；m等于0或1；且R3為氫或C1 6烷基或鹵素或C1 6烷氧基。FPA00001185890300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為CH、C-F或N。
3.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中η等于0。
4.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、?；?取代或未取代的C3_8環(huán)烷基、烷氧基羰基、取代或未取代的CV6-烷基烷氧基羰基、氨基羰 基、取代或未取代的Cp6-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、取代或未取代的CV6-烷基羥基和取 代或未取代的Cp6-烷基膦酸酯和取代或未取代的Cp6-烷基膦?；?br> 5.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X為0。
6.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷基。
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷 基，其選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組取代或未取代的哌啶-1-基、取代或未取 代的嗎啉-4-基、取代或未取代的吡咯烷-1-基、取代或未取代的哌嗪-1-基、取代或未取 代的氮雜庚環(huán)-1-基或取代或未取代的硫代嗎啉-4-基。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代 或未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基，其選自包括以下基團(tuán)或由以下 基團(tuán)組成的組四氫吡啶基、四氫-IH-吖庚因基、環(huán)戊烯基或吡啶基。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代 或未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基，并且與碟唑、噻唑或咪唑環(huán)一 起形成稠合雜環(huán)，其選自由以下基團(tuán)組成的組4，5，6，7_四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶、 4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶、4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶、4， 5，6，7-四氫[1，3]魂唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶、5，6，7， 8-四氫-4H-[1，3]噻唑并[5，4-b]吖庚因、5，6，7，8_ 四氫-4H-[1，3]哦唑并[5，4_b]吖 庚因、5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3]噻唑、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和[1,3]噻唑并[4， 5-c]吡啶。
10.權(quán)利要求1的式(If)的化合物 其中A為通過氮原子與環(huán)丁基連接的3-8元雜環(huán)烷基； A1 為 CH ； Y 為 0、S 或 NH ；B為取代或未取代的5、6或7-元環(huán)烷基、取代或未取代的5、6或7-元雜環(huán)烷基或 取代或未取代的雜芳基，其選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組四氫吡啶基、四 氫-IH-吖庚因基、環(huán)戊烯基或吡啶基；R2選自由以下基團(tuán)組成的組氫、羧基、?；⑷〈蛭慈〈腃3_8環(huán)烷基、烷氧基羰基、 取代或未取代的Cp6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的CV6-烷基氨基羰基、氨 基磺?；?、取代或未取代的Cp6-烷基羥基、取代或未取代的Cp6-烷基膦酸酯和取代或未取代的Cp6-烷基膦?；?m等于0或1 ；且 R3為氫或鹵素。
11.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中A為哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、 (2S)-2-甲基吡咯烷-1-基或(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。
12.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Y為S。
13.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自包括以下基團(tuán)或由以下基團(tuán)組成的組 乙?；被驶?、羥基乙?；?、2-氨基-2-氧代乙基和氨基(氧代)乙?；?。
14.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其選自2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊并[d][l，3] 噻唑-5-甲酸；5-(甲氧基乙?；?-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四 氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_甲酸叔丁酯；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3] 噻唑并[5，4-c]吡啶；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶；5-(嗎啉-4-基羰基)-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-(嗎啉-4-基磺酰基)-2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{4-[(反式-3-嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3] 噻唑并[5，4-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙胺;2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_甲酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙?；?2-(4-{[反式-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-(4-{[反式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-吡咯烷-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶；3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]丙-1，2- 二醇；(2幻-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；(2 -3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；5-乙酰基-2- {4-[(反式-3-氮雜庚環(huán)-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；(3R)-l-{反式-3-[4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶 _2_ 基) 苯氧基]環(huán)丁基} "N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺；N-乙基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_甲酰胺；5-乙?；鵢2-{4-[(反式-3-硫代嗎啉-4-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)硫]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3]噻 唑并[5，4-c]吡啶；順式-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑 并[5，4-c]吡啶-5 (4H)-基]環(huán)丁醇；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙酰胺；[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4_c] 吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]甲基}膦酸二乙酯；5-乙酰基_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7_四氫[1， 3]嗝唑并[4,5-c]吡啶；5-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1，3] 噻唑并[4，5-c]吡啶；4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3] 噻唑并[4，5-b]吡啶；4-乙?；?2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -5，6，7，8-四氫-4H- [ 1， 3]噻唑并[5，4-b]吖庚因；2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} [1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶； 2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -5- (3，3，3-三氟丙?；?_4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；{[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]甲基}膦酸；5-[(5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]-2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基) 氧基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；5-乙酰基-2- {2-氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]乙醇；5-乙酰基-2-{2，6-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙?；?2- {3-氟_4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫 [1,3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-乙酰基-2-{2，3-二氟-4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；5-[4-(1_氧化硫代嗎啉-4-基)丁?；鵠_2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧 基]苯基}-4，5，6，7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；N-{3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙基}乙酰胺；{2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙氧基}乙酸；，1，1，1-三氟-3-氧代-3- [2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -6，7- 二 氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙_2_醇；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -5-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4， 5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5 (4H)-基]羰基}環(huán)丙醇；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}環(huán)丙烷甲酰胺；1-{[2_{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-5(4H)_基]羰基}環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽；氧代[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酸乙酯；1_{反式-3_[4-(5-乙?；?4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4_c]吡啶-2-基)苯氧 基]環(huán)丁基}_N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；5-乙?；?2-(4-{[反式-3-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]氧基}苯基)-4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶；1-{2_氧代_2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3] 噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)-基]乙基}脲；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]乙酰胺；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]丙-1，2-二醇；3-羥基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_ 基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮；3-異丙氧基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶 _5 (4H)-基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮；5-乙?；?2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}氧基)苯基]_4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體A ；3_氨基-4-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮.1/2三氟乙酸鹽；5-乙?；鵢2-[4-({反式-3-[2-甲基吡咯烷-1-基]環(huán)丁基}氧基)苯基]_4，5，6， 7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶，異構(gòu)體B ；(2S)-3-氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)_基]丙-1，2-二醇；5-乙?；?2- {4-[(順式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫-3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶；5-乙?；?2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4，5，6，7-四氫-3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶-5 (4H)-基]乙醇;2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7-二氫[1，3]噻唑并[4，5_c] 吡啶-5(4H)_甲酰胺；3_氧代-3-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[4，5-c]吡啶-5 (4H)-基]丙酰胺；2-氧代-2-[2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-6，7_ 二氫[1，3]噻 唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)_基]乙醇；4-乙酰基-2-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -5，6，7，8-四氫-4H- [ 1， 3]喊唑并[5，4-b]吖庚因；2- {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基} -4-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四 氫-4H-[1，3]喊唑并[5，4-b]吖庚因；和2_ {4-[(反式-3-哌啶-1-基環(huán)丁基)氧基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
15.藥物組合物，其包含有效量的上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求15的藥物組合物，用作藥物。
17.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求15的藥物組合物，用于治療或預(yù)防輕度 認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、學(xué)習(xí)記憶障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、帕金森病、精神分裂癥、癡呆、 抑郁癥、癲癇癥、癲癇發(fā)作、驚厥、睡眠/覺醒障礙、認(rèn)知功能障礙、發(fā)作性睡病、睡眠過度、 肥胖、上呼吸道過敏性疾病、唐氏綜合征、焦慮、應(yīng)激、心血管疾病、炎癥、疼痛障礙，特別是 神經(jīng)性疼痛或多發(fā)性硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含環(huán)丁氧基的式(I)的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物及其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P37/08GK101925606SQ200980102994
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者A·瓦拉德, F·德諾納, S·塞拉尼勒, S·德菲斯, V·杜列克斯 申請(qǐng)人:Ucb醫(yī)藥有限公司