專利名稱：具有檢測點(diǎn)激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有檢測點(diǎn)激酶1 (CHKl)抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物、此類化合 物在藥物中的應(yīng)用——尤其是關(guān)于通過抑制異常細(xì)胞增殖進(jìn)行癌癥治療、以及包含此類化 合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
許多的普通癌癥化學(xué)治療劑主要是通過其誘導(dǎo)DNA損害引起腫瘤生長抑制的能 力產(chǎn)生作用。然而，這些藥劑因在S相或G2-M邊界誘生檢測點(diǎn)而造成細(xì)胞周期停止。G2停止 使細(xì)胞有時(shí)間在進(jìn)入有絲分裂之前修復(fù)受損的DNA。CHKl以及一種無關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸 激酶CHK2在使細(xì)胞周期停止在G2-M邊界中發(fā)揮著重要作用(0’Cormell等，EMBO J(1997) 第16卷，第545-554頁)。CHK1/2通過在對⑶C25磷酸酯酶的絲氨酸216進(jìn)行磷酸化而 誘生該檢測點(diǎn)，抑制了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)上兩個(gè)滅活磷酸基團(tuán)的去除(Zheng 等，Nature (1998)第395卷，第507-510頁)。由p53介導(dǎo)的另一個(gè)交疊途徑也能響應(yīng)DNA 損傷而引發(fā)周期停止。然而，P53在許多癌癥中是突變滅活的，導(dǎo)致其引發(fā)DNA修復(fù)響應(yīng)的 能力部分缺乏。如果CHKl活性在p53陰性癌癥中同樣受到抑制，則響應(yīng)于DNA損害停止和 修復(fù)DNA的所有能力都被除去，導(dǎo)致有絲分裂突變并增強(qiáng)了 DNA破壞劑的影響(Konarias 等，Oncogene (2001)第 20 頁，第 7453-7463 頁=Bunch 和 Eastman, Clin. Can. Res. (1996) 第 2 卷，第 791-797 頁；Tenzer 和 Pruschy，Curr. Med Chem(2003)第 3 卷，第 35-46 頁)。 與此相反，正常細(xì)胞相對不受影響，由于保留了有活性的P53-介導(dǎo)細(xì)胞周期停止途徑。因 此預(yù)計(jì)對DNA破壞檢測點(diǎn)的抑制使異常增殖細(xì)胞對DNA破壞劑更加敏感。預(yù)期這種致敏 作用又會(huì)提高此類化學(xué)治療劑或放射治療劑的治療指數(shù)。(Clary的D. 0. Inhibition of Chk kinases in a leukemia model abrogates DNA damage checkpoints and promotes mitotic catastrophe (白血病模型中CHK激酶的抑制消除DNA破壞檢測點(diǎn)并促進(jìn)有絲 分裂突變)。Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2007,48 =Abst 5385)。因此，可以預(yù)期， 有效的CHKl抑制劑將改善現(xiàn)有的誘導(dǎo)DNA破壞的化學(xué)治療方案的效力(Sausville等， J. ClinicalOncology (2001)第19卷，第2319-2333頁)。眾多的推定CHKl抑制劑目前處 于I期臨床試驗(yàn)階段，包括XL_844( —種CHK1/CHK2雙重抑制劑，用于治療淋巴瘤和實(shí)體 瘤)、PF 00477736 (PF-00477736與吉西他濱對罹患晚期實(shí)體腫瘤的患者做I期研究)、及 AZD7762(I期開放標(biāo)記多中心劑量遞增研究，以評(píng)價(jià)作為單一靜脈內(nèi)藥劑給藥或者結(jié)合每 周標(biāo)準(zhǔn)劑量的吉西他濱時(shí)對罹患晚期實(shí)體腫瘤的患者的AZD7762的安全性、耐受性和藥代 動(dòng)力學(xué)特性)。因而，在醫(yī)學(xué)上仍然有待滿足對具有藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性使其適合用作 藥劑的低分子量CHKl抑制劑的需求。本發(fā)明的目的是提供這樣的藥劑和治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，特定的吲哚基吡啶酮衍生物表現(xiàn)出作為CHKl抑制劑的效力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一類取代的吲哚基吡啶酮化合物，可用作CHKl抑制劑，例如用于癌癥 的治療。在吡啶酮部分上有取代的吡唑基酰氨基連接的基團(tuán)取代的核心吲哚基吡啶酮模板是本發(fā)明所涉及的化合物的區(qū)別性特征。
具體實(shí)施例方式依據(jù)本發(fā)明，提供一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1、R2、R5和R6獨(dú)立地選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、羥基、C1 C3烷基、氟 (C1 C3) 烷基、羥基 (C1 C3) 烷基、C1 C3烷氧基、氟 (C1 C3) 烷氧基、羥基 (C1 C3) 烷氧基、 N(R11) R12、 Alk N(R11) R12、 O Alk N(R11) R12、 C(＝O)OH、羧基 (C1 C3) 烷基或 C(＝O) NH R13；Alk是直鏈或支鏈二價(jià)C1 C6亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、羥基或C1 C3烷氧基；X是直鏈二價(jià)C1 C3亞烷基基團(tuán)，任選地在一個(gè)或多個(gè)碳上被R9和/或R10取代；R9和R10獨(dú)立地選自甲基、羥基或氟；R11是氫、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基，和R12是C1 C3烷基或羥基 (C1 C6) 烷基，它們中的任一個(gè)可任選在烷基部分被以下基團(tuán)取代苯基、C1 C3烷氧基 (C1 C3) 烷基 、鹵素 (C1 C4) 烷基、C3 C6環(huán)烷基、甲基磺?；?(C1 C3) 烷基或 N(R18) R19；R13是氫、C1 C3烷基、氟 (C1 C3) 烷基或者式 Alk N(R14) R15的基團(tuán)；R14和R15獨(dú)立地選自氫、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基；或者，R11和R12，或R14和R15與它們分別連接的氮原子一起形成任選取代的4 至6 元單雜環(huán)，該雜環(huán)具有不超過3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的其他雜原子；W選自 C(＝O) N( R16) 或 N( R17) C(＝O) ；R16或R17選自氫、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基；R18和R19選自氫、C1 C3烷基或氟 (C1 C3) 烷基，或者R18和R19與它們分別連接的氮原子一起形成任選取代的4 至6 元單雜環(huán)，該雜環(huán)具有不超過3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的其他雜原子；Y是氫、C1 C3烷基、C1 C3烷氧基或鹵素；和Q選自任選取代的苯基、任選取代的環(huán)己基或者任選取代的6 元單雜芳環(huán)。FPA00001186314700011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4選自-N (R11) -R12、-Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N(R11)-R12,其中，R11和R12與它們連接的氮原子一起形成任選取代的5-至6-元單雜環(huán)，該雜環(huán)具有不超過3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的其他雜原子。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R11和R12與它們連接的氮原子一起形成 哌啶、嗎啉或哌嗪環(huán)，任選地被C1-C3烷基、羥基-(C1-C3烷基)-或氟取代。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R11和R12與它們連接的氮原子一起形成哌 啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌嗪-4-基或1-氟-哌 啶-4-基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4選自-N(R11) -R12、-Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N(R11)-R12,其中，R11和R12獨(dú)立地選自甲基和乙基，或者R11是甲基或乙基，R12 是-N (R18)-R19，其中R18和R19獨(dú)立地選自甲基和乙基。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C H2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或者下式(II)的二價(jià)基團(tuán)
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，禮、1 2、1 5和R6各自是氫。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，禮、R2、R4、R5和R6各自是氫。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y是氫或甲基。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，W是-NH-C(= 0)-，其中，羰 基與吡唑環(huán)連接。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R7和R8都是氫。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X 是-CH2-、-CH (CH3)-或-C (CH3) 2_。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Q是任選取代的苯基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基選自甲 基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯或氰基。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，Q是2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲 基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯 基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3，4_ 二氟-苯 基、3，5- 二氟-苯基或3-氟-4-甲基-苯基。
16.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Q是環(huán)己基或吡啶-3-基。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R” R2、R4 λ R5、R6 Λ R7 禾口 R8 各自是S ；Y是氫或甲基；W是-NH-C ( = 0)-，其中羰基與吡唑環(huán)連接；R3 是-N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12 或-O-Alk-N (R11) -R12 ；R11和R12與它們連接的氮原子一起形成任選取代的5-至6-元單雜環(huán)，該雜環(huán)具有不 超過3個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的其他雜原子；或者R11和R12獨(dú)立地選自甲基和乙基；或者R11 是甲基或乙基，R12是-N(R18)-R19，其中R18和R19獨(dú)立地選自甲基和乙基；Alk 是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-或下式(II)的二價(jià)基團(tuán)(|,)X 是-CH2-、-CH (CH3)-或-C (CH3) 2_ ；禾口Q是苯基，任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代=C1-C3烷基、氟-(C1-C3)烷基、 C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)烷氧基、鹵素和氰基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，R11和R12與它們連接的氮原子一起形 成哌啶、嗎啉或哌嗪環(huán)，任選被C1-C3烷基或氟取代。
19.一種選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸[5-(1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基]-酰胺，1- (4-甲基-芐基)-IH-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5- (5-哌啶-1-基甲基-IH-吲 哚-2-基)-1，6- 二氫-吡啶-3-基]-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-氟-哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚-2-基]_6_氧 代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸[6-氧代-5-(5-哌啶-1-基甲基-IH-吲哚-2-基)_1， 6-二氫-吡啶-3-基]-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5-(順-2，6- 二甲基-嗎啉-4-基甲基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-甲基-哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧 代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1- (1-苯基-乙基)-IH-吡唑-4-羧酸{5- [5- (4-氟-哌啶-1-基甲基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(3_ 二甲基氨基-2，2- 二甲基-丙氧基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氫_吡啶_-3-基}_酰胺，1-((R)-I--苯基-乙基)-IH--吡唑-4-羧酸{5-[5_(順-2,6-.二甲基_-嗎啉-4-基甲基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代_1,6- 二二氫_吡啶-3-基}_酰胺，1-芐基--IH-吡唑-4-羧酸{5--[5-((S)-2-甲基-哌啶-ι-基甲基)_-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氫_吡啶_-3-基}_酰胺，1-芐基--IH-吡唑-4-羧酸{5--[5-((R)-2-甲基-哌啶-ι-基甲基)_-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6-二氫_吡啶_-3-基}_酰胺，1-_芐基_IH-吡唑-4--羧酸[5-(5-{[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基--丙基)-乙基-氨基]-甲基}_IH-吲哚-2-基)_6-氧代-1，6--二氫-吡啶-3-基]-酰胺，1--芐基-IH- 口比唑一ι-羧i酸{5-[5-(順_-2，6- 二甲基-哌啶-1-基甲基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-_芐基--IH-吡唑-4_羧_I {5-[5-(3- 二乙基氨基-2，2-二甲基-_丙氧基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-_芐基--IH-吡唑-4_羧_I {5-[5-(2- 二甲基氨基-ι，ι-二甲基--乙氧基)-1Η-吲哚_-2--基]-6.-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-_芐基_-IH-吡唑-4--羧酸{5-[5-(2，2-二二甲基-3-吡咯烷-1-基_丙氧基)-IH-吲哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(2，2- 二甲基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-IH-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺，1-芐基-IH-吡唑-4-羧酸{5-[5-(1-二乙基氨基甲基-環(huán)丙基甲氧基)-1Η-吲 哚-2-基]-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基}-酰胺。
20.一種藥物組合物，包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物以及一種或多種藥學(xué) 上可接受的載劑和/或賦形劑。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含細(xì)胞毒素劑或 細(xì)胞生長抑制劑。
22.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物在治療響應(yīng)蛋白激酶活性抑制的疾病中 的應(yīng)用。
23.一種治療哺乳動(dòng)物的響應(yīng)蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，該方法包括給予哺乳 動(dòng)物一定量的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物以有效抑制所述哺乳動(dòng)物的蛋白激酶 活性。
24.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述蛋白激 酶是CHKl。
25.如權(quán)利要求22或權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，或者如權(quán)利要求24或權(quán)利要求25所述 的方法，其特征在于，所述響應(yīng)蛋白激酶活性抑制的疾病選自癌癥和自身免疫性疾病。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是器官移植 物排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
27.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用或方法，所述應(yīng)用或方法用于治療癌癥。
28.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用或方法，所述應(yīng)用或方法通過與放療或化療聯(lián)用用于治 療癌癥。
全文摘要
具有檢測點(diǎn)激酶1(CHK1)抑制活性的式(I)化合物其中，R1、R2、R5和R6獨(dú)立地選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-C3烷基、氟-(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基、C1-C3烷氧基、氟-(C1-C3)-烷氧基、羥基-(C1-C3)-烷氧基、-N(R11)-R12、-Alk-N(R11)-R12、-O-Alk-N(R11)-R12、-C(＝O)OH、羧基-(C1-C3)-烷基或-C(＝O)-NH-R13；所述烷基是直鏈或支鏈二價(jià)C1-C6亞烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、羥基或C1-C3烷氧基；X是直鏈二價(jià)C1-C3亞烷基，任選地在一個(gè)或多個(gè)上被R9和/或R10取代；W選自-C(＝O)-N(-R16)-或-N(-R17)-C(＝O)-；Y是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或鹵素；Q選自任選取代的苯基、任選取代的環(huán)己基或任選取代的6-元單雜芳環(huán)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101970424SQ200980103188
公開日2011年2月9日 申請日期2009年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者A·福曼納, M·德賴斯代爾, N·福洛普, P·韋伯, S·斯托克斯, S·貝德福特 申請人:弗奈利斯(R&D)有限公司