一種環(huán)金屬化釕配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明旨在開發(fā)一類種新的具有良好抗腫瘤活性的DNA插入試劑。合成了環(huán)金屬化的單核釕(II)配合物，這個(gè)配合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，水溶性比目前常見的有機(jī)小分子試劑好，并表現(xiàn)出良好的DNA轉(zhuǎn)錄抑制活性，細(xì)胞毒性測試表明該環(huán)金屬化釕(II)配合物對11種人體不同組織部位的癌細(xì)胞有著明顯的生長抑制作用，抑制活性明顯優(yōu)于順鉑。
【專利說明】一種環(huán)金屬化釕配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及DNA插入試劑和抗癌藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的環(huán)金屬化釕多吡啶配合物的制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]全世界每年約有760萬人死于癌癥，占總死亡人數(shù)的13%，每年全球被確診癌癥患者達(dá)1270萬，我國每年約有150萬死于癌癥，且呈每年逐步上升趨勢。腫瘤治療主要包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療三個(gè)方面。化學(xué)治療，即用化學(xué)合成藥物治療疾病的方法?；熓悄壳爸委熌[瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化療是指應(yīng)用藥物治療癌癥，這些特殊的藥物可殺滅腫瘤細(xì)胞，目前已超過50種化療藥物，這些抗腫瘤藥物多為核苷類，有較強(qiáng)的毒副作用，且長期使用容易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。與有機(jī)化合物相比，金屬配合物分子結(jié)構(gòu)具有更好的可塑性，容易在配體上引入其它分子活性基團(tuán)，可以針對不同的底物結(jié)合環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾；而且金屬配合物相對比較穩(wěn)定，容易在體內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生藥效。
[0003]順鉬(Pt(NH3)2Cl2),全名順式二氨基二氯絡(luò)鉬，是癌癥治療的常用的金屬類化學(xué)藥物，具有抗癌譜廣、療效確切等特點(diǎn)，臨床用于卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤均能顯示療效(Chem.Rev., 1999, 99:2467)0自1978年FDA批準(zhǔn)順鉬治療睪丸癌和膀胱癌后，鉬類抗癌藥物得到了廣泛的開發(fā)研究，卡鉬、奈達(dá)鉬、樂鉬、奧沙利鉬(Nat.Rev.Cancer, 2007, 7，73)先后面世，為癌癥治療帶來極大的福音。但是，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)鉬類抗癌藥物在使用過程中細(xì)胞會(huì)逐漸積累耐藥性，降低藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，進(jìn)而使得藥物失效。目前關(guān)于腫瘤細(xì)胞耐藥性的研究已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，鉬系金屬特別是釕抗腫瘤藥物的研發(fā)獲得了人們的廣泛關(guān)注。
[0004]國際上普遍認(rèn)為，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一(Coord.Chem.Rev.，2002，232，69)。釕配合物與順鉬有不同的抗腫瘤譜，是由于它與順鉬有不同的作用機(jī)制，可以克服鉬類藥物的細(xì)胞耐藥性難題。釕的配合物相比鉬類抗腫瘤藥物還具有高選擇性、低毒副性的特點(diǎn)，且容易吸收并在體內(nèi)很快排泄。金屬釕的系列配合物中，有兩個(gè)已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段=NAM1-A由Alessio等在1994年最先合成，他們發(fā)現(xiàn)這類配合物雖然在體外實(shí)驗(yàn)中不顯活性，但是對鼠類的轉(zhuǎn)移瘤卻有很明顯的抑制作用。KP1019對結(jié)腸癌有明顯的治療效果。以吲哚為主要配體的KP1019于2006年完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，它能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能抑制一些順鉬不起作用的腫瘤的生長，而且在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，都沒有產(chǎn)生耐藥性，也沒有很嚴(yán)重的副作用。
[0005] 我們課題組在以核酸為靶點(diǎn)的插入型Ru(II)金屬配合物方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)了眾多有效的DNA插入型釕配合物。(Chem.Biodiv.,2008，5:1962;Chem.Commun.,2012,48, 10781)，近兩年來我們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些較強(qiáng)細(xì)胞毒性的Ru (II)金屬配合物(Eur.J.Med.Chem.2011,46, 1056 ;J.Biol.1norg.Chem.2012, 17, 81) ? 本專利介紹一種具有很強(qiáng)腫瘤細(xì)胞毒性的DNA插入型環(huán)金屬化釕配合物，對于研究高效的釕抗腫瘤藥物有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于以下幾項(xiàng):提供一種新的環(huán)金屬化釕配合物，以及其制備方法和應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的:
[0008]發(fā)明提供了一種環(huán)金屬化的釕多吡啶配合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種環(huán)金屬化的釕多吡啶配合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.權(quán)利要求1所述環(huán)金屬化釕配合物的制備方法，其特征在于:由環(huán)己二烯和RuCl3.3H20先反應(yīng)制得前體反應(yīng)物[(η 6_C6H6) RuCl2] 2，再由前體反應(yīng)物[(η 6_C6H6)仙(:12]2分別與配體2，2’-聯(lián)吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶[3，2-a:2'，3」c]并吩嗪反應(yīng)制得；所述的前體反應(yīng)物[(H6-C6H6) RuCl2]2、環(huán)己二烯，2，2’ -聯(lián)吡唆、2-苯基吡唆、二吡啶[3，2-a:2,，3」c]并吩嗪的結(jié)構(gòu)式分別為:
3.如權(quán)利要求2所述的多吡啶釕配合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟:S1.將環(huán)己二烯和RuCl3.3H20在乙醇中加熱回流獲得[(Il6-C6H6)RuCl2]2 ；S2.將所述的[(Ii6-C6H6)RuCl2] 2與2，2’-聯(lián)吡啶在甲醇中回流反應(yīng)獲得[(Jl6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl ；S3.將上述獲得的[(Jl6-C6H6)Ru(bpy)Cl]C1先后和2-苯基吡唆，二吡啶[3, 2-a:2/，3」c]并吩嗪在N，N' -二甲基甲酰胺溶液中回流反應(yīng)，加入飽和NaClO4水溶液，析出紫黑色固體。
4.如權(quán)利要求3所述的多吡啶釕配合物的制備方法，其特征在于:所述的固體進(jìn)一步干燥獲得粗產(chǎn)品，再經(jīng)氧化鋁柱分離提純，干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
5.如權(quán)利要求3所述的釕配合物的制備方法，其特征在于:S1所述的回流反應(yīng)時(shí)間為10~12小時(shí)；反應(yīng)溫度為80~85°C。
6.如權(quán)利要求3所述的多吡啶釕配合物的制備方法，其特征在于:S2所述的回流反應(yīng)時(shí)間為3~4小時(shí)；反應(yīng)溫度為65~70°C。
7.如權(quán)利要求3所述的多吡啶釕配合物的制備方法，其特征在于:S3所述的回流反應(yīng)時(shí)間為4~5小時(shí)；反應(yīng)溫度為13(Tl40°C。
8.權(quán)利要求1所述環(huán)金屬化釕配合物在制備DNA插入試劑或抗癌藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抗癌藥物為抗實(shí)體瘤癌癥。
10.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抗癌藥物對卵巢癌細(xì)胞，肝癌細(xì)胞，肺癌細(xì)胞，人前列腺癌細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞均具有殺傷作用。
【文檔編號】C07F15/00GK103509059SQ201210593876
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月31日
【發(fā)明者】巢暉, 黃懷義, 張平玉, 計(jì)亮年 申請人:中山大學(xué)