STAT3-Hif1α信號(hào)通路抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種STAT3-Hif1α信號(hào)通路抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。該化合物結(jié)構(gòu)通式如式I，R1和R2選自氨基、C1-6的烷基氨基，C5-7的芳基，C5-10的雜環(huán)芳基、C6-10的芳胺基中的一種；其中，雜環(huán)芳基選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃、吲哚基、苯并咪唑基和苯并噻唑基中的一種，n為2或3；X為氧原子。本發(fā)明克服了目前p-STAT3/Hif1α信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑在抑制效率、廣譜性、毒性等方面存在的問(wèn)題。本發(fā)明可優(yōu)先用作抗癌藥物分子以及發(fā)展相關(guān)的治療方法。依據(jù)本發(fā)明制備的抗癌藥物分子可表現(xiàn)出高效率、低毒性、同時(shí)作用多靶點(diǎn)、適用范圍廣的優(yōu)越性能。式I
【專(zhuān)利說(shuō)明】STAT3-Hif1 α信號(hào)通路抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及STAT3-Hifla信號(hào)通路抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]p-STAT3和HifI α在癌癥、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有極其重要的作用(STAT3:A multifaceted oncogene.David E.Levy and Giorgio Inghirami, PNAS,2006,Vol.103, pl0151-10152 ；Hypoxia-a key regulatory factor in tumour growth.AdrianL.Harris, Nature Reviews Cancer, 2002, Vol.2, p38_47)。這兩條信號(hào)傳導(dǎo)途徑均牽涉到多種細(xì)胞激素與生長(zhǎng)因子，其異常活化可以導(dǎo)致在包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、淋巴癌與白血病等多種癌癥(Targeting HIF-1 for cancer therapy.GL.Semenza, Nature ReviewsCancer, 2003, Vol.3，p721_732)。而 VEGF、RLN等細(xì)胞激素的異常表達(dá)，會(huì)造成成纖維細(xì)胞分化、擴(kuò)增異常，進(jìn)而引發(fā)高血壓、心律失常等心血管相關(guān)疾病(Increased myocardial collagen and ventricular diastolic dysfunction inrelaxindeficient mice:a gender-specific phenotype.Du XJ,Samuel CS,Gao XM,ZhaoL,ParryLJ,et al.Cardiovascular Research,2003, Vol.57,p395_404.)。
[0003]STAT3蛋白在細(xì)胞內(nèi)的磷酸化水平受到其上游的生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、細(xì)胞激素受體(ILRs)、部分酪氨酸激酶(Src)等蛋白調(diào)控。正常條件下，這些上游蛋白處于去磷酸化或去活化狀態(tài)，不能與STAT3發(fā)生相互作用。當(dāng)這些受體受各種條件影響，在自身被磷酸化或招募JAK類(lèi)激酶，產(chǎn)生酪氨酸激酶活性時(shí)，可以結(jié)合STAT3，并將其磷酸化成為pSTAT3。磷酸化的P-STAT3會(huì)發(fā)生二聚，二聚化的PSTAT3可以進(jìn)入細(xì)胞核，改變多種下游基因(如VEGF, Bcl2、cMyc等)的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)水平，誘使細(xì)胞發(fā)生病變。
[0004]Hifla的合成受到PIK3信號(hào)通路以及MEK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。正常條件下，Hifl a上的三個(gè)氨基酸殘基(P402、P564、N803)會(huì)被很快的羥基化，阻斷CBP蛋白與Hifl α的結(jié)合作用。失去CBP保護(hù)的Hifl α很快會(huì)進(jìn)入泛素降解途徑而分解。因此普通細(xì)胞中，Hifl a的轉(zhuǎn)錄激活能力很低。在腫瘤組織中，普遍存在組織缺氧條件，這時(shí)Hifl α不會(huì)發(fā)生羥基化過(guò)程，因此CBP可以有效保護(hù)Hifl a，提高其活性，從而激活VEGF、GluTl等促營(yíng)養(yǎng)基因的轉(zhuǎn)錄，為腫瘤組織的快速生長(zhǎng)提供條件。
[0005]有部分證據(jù)顯示，STAT3和Hifl α信號(hào)通路間存在調(diào)節(jié)關(guān)系。在乳腺癌MCF-7中，可以觀察到，P-STAT3通過(guò)活化Akt信號(hào)通路，提高Hifl α表達(dá)的現(xiàn)象，然而從p_STAT3到Hifla的信號(hào)通路是否在多種癌細(xì)胞系廣泛存在仍有疑問(wèn)。另一些實(shí)驗(yàn)表明，P-STAT3和Hifa可以在細(xì)胞內(nèi)形成異源二聚體，這種異源二聚體能夠起到直接活化VEGF轉(zhuǎn)錄的作用(STAT3 is a potential modulator of HIF-1-mediated VEGF expressionin human renalcarcinoma cells.J.Jung, H.Lee, 1.Cho, D.Chung, S.Yoon, Y.Yang, J.Lee, S.Choi, J.Park,S.Ye and M.Chung, The FASEB Journal, 2005, Vol.19, p 1296-1298.)。基于上述認(rèn)識(shí)，可以預(yù)想，如果藥物能夠同時(shí) 抑制P-STAT3與Hifl α信號(hào)通路，其抗癌活性必將有極大提高。
[0006]目前，針對(duì)抑制這兩條信號(hào)通路，已經(jīng)有多種可能的活性藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。這些藥物大體可以分為三類(lèi):蛋白 /多妝類(lèi)(FIH-1:a novel protein that interacts withHIF-1alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity.PC.Mahon, K.Hirota, GZ.Semenza, Genes Dev，2001，Vol.15，p2675_2686.);寡聚核苷酸類(lèi)(T40214/PEIcompIex:A potent therapeutics for prostate cancer that targetsSTAT3signaling.P.Weerasinghe，Y.Li，YL Guan, R.Zhang, DJ.Tweardy and NJ.Jing，TheProstate, 2008, Vol.68，pl430_1442);小分子化合物。然而，多肽類(lèi)藥物往往存在易被降解的問(wèn)題；寡聚核苷酸則在跨膜運(yùn)輸上存在困難，而且二者均必須直接注射入循環(huán)系統(tǒng)才能起到藥效，其有效形式不可能通過(guò)消化系統(tǒng)被吸收。與生物大分子藥物相比，具有良好水溶性的小分子藥物能夠更為高效的被吸收、組織輸送，通過(guò)跨膜運(yùn)動(dòng)進(jìn)入癌細(xì)胞。因此，開(kāi)發(fā)直接可溶于水的小分子藥物越來(lái)越受到抗癌領(lǐng)域的關(guān)注。遺憾的是，目前尚未有能夠同時(shí)靶向p_STAT3、Hifl α兩條信號(hào)通路的小分子藥物出現(xiàn)。
[0007]二萘嵌苯類(lèi)分子最早作為一類(lèi)紅色染料分子被合成出來(lái)(專(zhuān)利:Aromatictetraacarboxylic acid diimide dispersing agents for pigments inpaints.Miki，Toshiyuki ；Takeya, Mitsumasa.From U.S.(1988)，US 4762569 A 19880809.Synthesis and propertiesof fluorescent bis-quatemized perylene dyes.Deligeorgiev, T.；Zaneva, D.;Petkov，1.;Timcheva，I1.；Sabnis, R.Dyes and Pigments1994，Vol.24，p75.)。隨后在1998年，二萘嵌苯類(lèi)分子被指出可以通過(guò)結(jié)合到端粒G-四聯(lián)體上，而具有端粒酶抑制劑活性(NMR-Based Model of a Telomerase-1nhibitingCompound Bound to G-Quadruplex DNA.Fedoroff，0.Y.;Salazar，M.;Han，H.；Chemeris，V.V.;Kerwin，S.M.;Hurley，L.H.Biochemistry 1998，Vol.37，pl2367.New peryIenetetracarboxyIic acid diimide andcarbocyanine compounds，useful as telomerase inhibitors for treating，e.g.cancers orinfections oras contraceptives.KERWIN，S.M ;FED0R0FF，0.Y ；SALAZAR, M ；HURLEY, L.H.(1999)，W09940087-A.)。然而，迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于二萘嵌苯衍生物分子作為STAT3_Hif I α信號(hào)通路抑制劑的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種STAT3_Hifl α信號(hào)通路抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。
[0009]該STAT3_Hif I α信號(hào)通路抑制劑，也即式I所示二萘嵌苯衍生物，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式I所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述雜環(huán)芳基選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃、吲哚基、苯并咪唑基和苯并噻唑基中的一種； 所述R1和R2均為1-N雜環(huán)己烷基或氨基或N，N- 二甲基胺基或
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述式I所示化合物為如下式I至式10任一所述化合物:
4.一種制備權(quán)利要求1-3任一所述式I所示化合物的方法，包括如下步驟:將3，4，9，10-二萘嵌苯四甲酸二酐與末端取代有含氮基團(tuán)的伯胺于有機(jī)溶劑中混勻進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到所述式I所示化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:所述末端取代有含氮基團(tuán)的伯胺為乙二胺、3- (1’ -哌唳基)-1-丙胺、丙二胺或N, N- 二甲基-1, 3丙二胺；或， 所述3，4，9，10_ 二萘嵌苯四甲酸二酐與伯胺的投料摩爾比為1-2至1-4，具體為I: 2.5 ； 所述反應(yīng)步驟中，時(shí)間為2-8小時(shí),具體為4小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自正丁醇、四氫呋喃和異丙醇中的至少一種；或， 所述有機(jī)溶劑的用量為每克固體原料用20-100mL所述有機(jī)溶劑溶解，具體為每克固體原料用50mL所述有機(jī)溶劑溶解。
7.權(quán)利要求1-3任一所述式I所示化合物在制備P-STAT3或Hiflα信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-3任一所述式I所示化合物在抑制P-STAT3以及Hiflα信號(hào)傳導(dǎo)通路中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-3任一所述式I所示化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述腫瘤為前列腺癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或淋巴癌。
【文檔編號(hào)】C07D471/06GK103910727SQ201210592888
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月31日
【發(fā)明者】景乃杰, 陳瀚, 袁谷, 關(guān)永利 申請(qǐng)人:北京大學(xué), 景乃杰