專利名稱：具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高抗血小板聚集活性的藥物，特別是一種具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成?？寡“寰奂幬锸侵缚梢种蒲“宓恼掣胶途奂δ?，阻抑血栓形成的藥物，因此在治療血栓病中發(fā)揮重要作用?？诜寡“逅幬锸悄壳白畛Ｌ幏降拈L(zhǎng)期預(yù)防療法。近年來(lái)，為了發(fā)現(xiàn)更新更有效和更廣譜的抗血小板聚集新藥，本發(fā)明對(duì)4-甲氧 基-1，3-苯二甲酰胺類和4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類化合物做了進(jìn)一步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中十個(gè)化合物，具有很高的抗血小板聚集活性，均具有開發(fā)為新的抗血小板聚集藥物的前景。目前尚無(wú)關(guān)于本發(fā)明的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述技術(shù)現(xiàn)狀分析，提供一種具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物及其制備和應(yīng)用，為研制新的抗血小板聚集藥物和豐富臨床用藥品種打下良好基礎(chǔ)。本發(fā)明的技術(shù)方案—種具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物，包括4-甲氧基-N，N' -二(2-氯芐基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-異丙基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-叔丁基苯基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲基芐基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲氧基芐基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-氟芐基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N’ - 二(2-乙酰基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-碘苯基)-1，3_苯二磺酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N，N' -二(3-異丙基苯基)_1，3-苯二磺酰胺。一種所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，步驟如下I)將芳胺或取代芳胺溶于溶劑中，加入堿，得到溶液a ；2)將4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3_苯二磺酰氯溶解于溶劑中，得到溶液b ；3)將溶液b滴加到溶液a中，在15-30°c下或加熱在30_120°C反應(yīng)O. 5_48h ；4)常壓蒸除溶劑，干燥后得粗品；5 )利用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，制得目標(biāo)產(chǎn)品。所述芳胺或取代芳胺為2-氯芐胺、4-異丙基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基芐胺、4-甲氧基節(jié)胺、4-氟節(jié)胺、2-乙?；桨?、3-碘苯胺、3-氯苯胺和3-異丙基苯胺。所述溶液a中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、氯仿或二氯甲烷，芳胺或取代芳胺與溶劑的重量比為1:1-60 ;堿為吡啶、四氫吡咯或六氫吡啶，芳胺或取代芳胺與堿的重量比1:0. 1-5。所述溶液b中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、氯仿或二氯甲烷，4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯與溶劑的重量比為1:1-50。所述溶液a與溶液b的質(zhì)量比為1:0· 3-3. O。所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙酸。
一種所述具有抗血小板聚集的酰胺類化合物的應(yīng)用，用于制備抑制血小板聚集藥物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果是本發(fā)明合成并篩選出具有很強(qiáng)抗血小板聚集活性的酰胺類化合物，工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)施，產(chǎn)品收率高，可達(dá)25-99%，為今后進(jìn)一步深入研究和開發(fā)新的抗血小板聚集藥物及應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式為了尋找療效強(qiáng)和對(duì)多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑，結(jié)合對(duì)抗血小板聚集藥物的認(rèn)識(shí)，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一系列酰胺類化合物，包括芳酰胺類和磺酰胺化合物，并對(duì)獲得的酰胺類化合物進(jìn)行體外抗血小板聚集活性初篩藥理研究試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了七個(gè)具有4-甲氧基-N，N' - 二取代苯基-1，3-苯二酰胺結(jié)構(gòu)的化合物和三個(gè)具有4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類化合物具有很高的抗血小板聚集活性，具有開發(fā)為新的抗血小板聚集藥物的前景。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)由紅外光譜和核磁共振譜確證。實(shí)施例1 :4-甲氧基-N，N' - 二(2-氯芐基)_1，3_苯二甲酰胺的制備將1.0g((X 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的鄰氯芐胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率76. 58%，mp 186-188°C。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN403。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN403結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 :3409. 64 ( υ N_H), 3219. 44，3064. 95 ( υ C_H), 1528. 54，1281. 19，749. 34(u c_cl)，533. 48 ；1H-NMR (CDCl3) 8. 50 (m, 2H, 2*C0NH), 8. 13 (d, 1H, C6H3)，7. 44 (m, 2H, C6H4)，7. 38 (m, 2H, C6H4, 7. 24 (m, 4H, C6H4)，7. 07 (d, 1H, C6H3) 6. 70 (s, 1H, C6H3)，4. 74 (d, 4H, 2*CH2)，4. 0 (s, 3H, 0CH3)。實(shí)施例2 4-甲氧基-N，f - 二(4-異丙基苯基)_1，3_苯二甲酰胺的制備將1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的對(duì)異丙基苯胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率83. 18%，mp :221-222. 5。。。
該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN404。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN404結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 :3429. 63 ( υ Ν_Η), 1656. 62 ( υ c=c), 2954. 17( uc_H), 1316. 28，1260. 68，1330. 70，469. 98 ；1H-匪 R (CDCl3) : 9. 66 (s, I H, CONH)，8. 69 (s, 1H,⑶ NH)，8. 19 (m, 2H, C6H3)，7. 56 (sm, 4H, C6H4)，7. 23 (m, 4H, C6H4), 7. 13 (d, 1H, C6H3) 4. 10 (s, 3H, OCH3)，2. 90 (m, 2H, 2*CH (CH3)-2)，1. 3(d, 12H, 2*CH(CH3)2)。實(shí)施例3 4-甲氧基-N，N' - 二(4_叔丁基苯基)_1，3_苯二甲酰胺的制備
將1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的對(duì)叔丁基苯胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物晶體O. 9g。收率81. 40%, mp 259. 5-261°C。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN405。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN405結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 :3339. 40 ( υ Ν_Η), 2953. 53，1660. 17( uc=c), 1606. 16，1529. 35，1392. 02 ( υ CH3), 1100. 90，829. 78，652. 18 ；1H-NMR (CDCl3) : 9. 66 (s, 1H, CONH)，8. 69 (s, 1H, CONH)，8. 20 (m, 2H, C6H3)，7. 58 (m, 4H，C6H4)，7. 36 (m, 4H, C6H4)，7. 13 (s, 1H, C6H3) 4. 10 (s, 3H, OCH3)，1. 32-1. 33 (s, 18H, 2*C (CH3) 3實(shí)施例4 4-甲氧基-N，N' - 二(4-甲基芐基)_1，3_苯二甲酰胺的制備將1. Og(O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的對(duì)甲基芐胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率81. 50%，mp :151-153。。。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN406。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN406結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 :3292. 15 ( υ C_H), 3031. 31，2917. 51( uc_H), 1641. 21，1526. 76，1100. 37，613. 64 ；1H-匪 R (CDCl3) : 8. 62 (d, I H, C6H3)，8. 23 (m, 2H, 2* ⑶ NH)，7. 34 (m, 4H, C6H4) 7. 24 (m, 4H, C6H4) 7. 14 (d, 1H, C6H3)，6. 75 (s, 1H, C6H3)，4. 72 (d, 2H, CH2) 4. 67 (d, 2H, CH2) 4. 06 (s,-3H, OCH3)，2. 44 (s, 6H, 2*CH3)。實(shí)施例5 :4-甲氧基-N，N' - 二(4-甲氧基芐基)_1，3_苯二甲酰胺的制備將1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的對(duì)甲氧基芐胺1. 23g(0. 008mol)溶液加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率80. 09%,mp : 163-165。。。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN407。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN407結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 3374. 48 ( υ Ν_Η)，3. 59. 94，294 1. 82，1642. 04 ( υ c=ο)，1520. 95，1249. 86，1091. 85，822. 73 ；
1H-匪R(CDCl3) :8. 50 (d, 1H, C6H3), 8. 11 (m, 2H, 2*⑶NH)，7. 24 (m, 4H, C6H4) 7. 02(d, I H, C6H3)，6. 84 (m, 4H, C6H4)，6. 65 (s, 1H, C6H3)，4. 55 (d, 4H, 2*CH2) 3. 94 (s, 3H, C6H3-OCH3)，3. 77 (s, 6H, 2*C6H4-0CH3)。實(shí)施例6 4-甲氧基-N，N' - 二(4_氟芐基)_1，3_苯二甲酰胺的制備將1.0g((X 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的對(duì)氟芐胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率83. 48%,mp 146 148 °C。
該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN408。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN408結(jié)構(gòu)IR(KBr)CnT1 3369. 97, 1645. 85 ( υ C=N), 1522.23，1261.25，1171. 10，1084. 75, 827.68，623. 00 ；1H-NMR (CDCl3) : 8. 52 (d, I H, C6H3) ,8.16 (m, 2H, 2*C0NH)，7. 30 (m, 4H, C6H4) 7. 07 (d, IH, C6H3)，7. 02 (m, 4H, C6H4)，6. 69 (s, 1H, C6H3)，4. 60 (d, 4H, 2*CH2) 3. 99 (s, 3H, OCH3)實(shí)施例7 4-甲氧基-N，N’ - 二(2_乙?；交?_1，3_苯二甲酰胺的制備將1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氫呋喃(THF)中，室溫?cái)嚢?min ;加入吡啶2mL，攪拌下滴加溶于IOmL THF的鄰乙?；桨?. 23g(0. 008mol)溶液，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌，HCl洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物O. 9g。收率68. 75%，mp :181. 5-183°C。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN410。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN410結(jié)構(gòu)IR(KBr) cm-1:1713. 37 ( υ c=0), 1615. 21，1503. 23，1436. 87 ( υ c=c), 1273. 54，1233. 64，1192. 17( uc_0_c), 760. 8 ；1H-NMR (CDCl3) :12. 85 (s, 1H, CONH), 12. 60 (s, 1H, CONH)，8. 98 (m, 3H, C6H3)，8. 24-7.16 (m, 8H, 2*C6H4)，4. 22 (s, 3H, OCH3)，2. 73 (s, 3H, CH3)，2. 68 (s, 3H, CH3) CH2)。實(shí)施例8 4-甲氧基-N，N' -二(3_碘苯基)_1，3_苯二磺酰胺的制備將1. 0g(3. 2mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氫呋喃中，攪拌下滴入至Ij IOmL四氫呋喃和O. 61g(6. 4mmol)間碘苯胺的混合溶液中，加畢，滴加ImL卩比唳，加熱8h，蒸除溶劑后，NaOH洗滌；乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物1. Og化合物，收率72%，mp 205_207°C。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN411。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN411結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-l :3333.1, ( υ NH), 2922.1 ( υ -CH3), 1588.7，1541.2，1493.4，1477.6(υ c=c)，1307. O ( υ So2)，1272. 5 ( υ C_0_C)，854. 3，827. 5，781. 9，758. 5 ；1H-NMR(CD3OCD3) :4. 05 (s, 3Η, -OCH3), 7. 01-7. 60 (m, 8Η, 2 X-C6H4-)，7· 33 (d, H, Η_5),7.92 (dd, H, Η-6)，8. 28 (d, H, Η_2)，9. 22 (s, 2Η, 2 X -SO2NH-)。實(shí)施例9 4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1, 3_苯二磺酰胺的制備將1. 0g(3. 2mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氫呋喃中，攪拌下滴入到IOmL四氫呋喃和O. 61g(6. 4mmol)間氯苯胺的混合溶液中，加熱8h,蒸除溶劑后,NaOH洗滌；用乙醇丙酮重結(jié)晶得1. Og化合物，收率65%，mp 189-191 °C。
該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN411。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN411結(jié)構(gòu)IR (KBr) cm-1: 3238. 9，( υ NH), 1593. 4，1473. 5 ( υ c=c)，1332. 9，1153. 3 ( υ So2)，1284. 2 ( υ C-O-C), 862. 6，821. O, 780. 6 ；1H-NMR(CD3OCD3) :4. 05 (s, 3Η, -OCH3)，7. 06-7. 28 (m, 8Η, 2-C6H4_), 7. 31 (d, H, Η_5)，7. 94 (dd, H, Η-6)，8. 29 (d, H, Η_2), 9. 31 (s, 2Η, 2 X -SO2NH-)。；實(shí)施例10 4-甲氧基-N，N' -二(3_異丙基苯基)-1, 3_苯二磺酰胺的制備
將1. 0g(3. 2mmol)4_甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氫呋喃中，攪拌下滴入到IOmL四氫呋喃和O. 61g(6. 4mmol)間異丙基苯胺的混合溶液中，加熱8h,蒸除溶劑后，NaOH洗滌；丙酮/水重結(jié)晶得1. Og化合物，收率58%，mp 221-223V。該化合物在大鼠血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號(hào)為PN413。通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN413結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-l :3433. 5，3259. O ( υ NH), 1589.1, 1491. 6，1453. 5，1395. 7 ( υ C=C), 1330. 2，1168. 6 ( υ S02)，1284. 2 ( υ C-N)，1233. 3，1065. 5 ( υ C-0-C)，851. 6，823. 2，735. 2 ( u CH);1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3. 90 (s, 3Η, -OCH3)，3. 90 (s, 2Η, -CH2-)，3. 99 (s, 2Η, -CH2-)，6. 57-7. 23 (m, 18Η, 2 X -C6H4-, 2 X -C6H5)，7. 30 (d, 1Η, Η_5)，7. 77 (dd, 1Η, Η-6)，7. 95 (d, 1Η, H-2)，9. 68 (s, H, -SO2NH-)，9. 70 (S，H, -SO2NH-);體外抗血小板聚集活性藥理初篩試驗(yàn)運(yùn)用Born比濁法，以阿司匹林和吡考他胺為陽(yáng)性對(duì)照藥物，對(duì)10個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了兩個(gè)劑量下體外膠原誘導(dǎo)抗血小板聚集活性初篩，測(cè)得各目標(biāo)化合物的體外抗血小板聚集活性。試驗(yàn)結(jié)果見表-1。I)試驗(yàn)方法大鼠眼眶取血，以3.8%的枸櫞酸鈉抗凝(全血與抗凝劑體積比9:1)，室溫下離心，制備富集血小板血漿(PRP)。分離出PRP后，再離心，制備貧血小板血漿(PPP)，用PPP調(diào)O。取PRP200 μ L加入等摩爾濃度的新化合物的DMSO或氯仿溶液5 μ L，溶劑對(duì)照組加等容積溶媒DMSO或氯仿(經(jīng)予試驗(yàn),5 μ L DMSO或氯仿對(duì)血小板聚集無(wú)明顯影響),溫育后，以IOul 5mM ADP為誘導(dǎo)劑，測(cè)定血小板聚集反應(yīng)。依下式計(jì)算血小板聚集抑制百分率聚集抑制百分率=(溶劑對(duì)照組聚集率-給藥組聚集率)/溶劑對(duì)照組聚集率 X 100%2)本發(fā)明目標(biāo)化合物對(duì)ADP誘導(dǎo)大鼠血小板聚集反應(yīng)的抑制作用數(shù)據(jù)表-1目標(biāo)化合物膠原誘導(dǎo)大鼠血小板聚集反應(yīng)的抑制作用
I濃度(10_6mOl/l) I最大聚集率(％)I抑制率
DMSO~30. 5 + 6.1
ASP~16.9 + 2. 5 ▲44. 7%
權(quán)利要求
1.一種具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物，其特征在于包括4-甲氧基-N，N' -二(2-氯芐基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-異丙基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-叔丁基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲基芐基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲氧基芐基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-氟芐基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N’ -二(2-乙酰基苯基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-碘苯基)-1，3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N, N' _ 二(3-異丙基苯基)-1，3-苯二橫酸胺。
2.一種如權(quán)利要求1所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于步驟如下1)將芳胺或取代芳胺溶于溶劑中，加入堿，得到溶液a；2)將4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶解于溶劑中，得到溶液b ;3)將溶液b滴加到溶液a中，在15-30°C下或加熱在30_120°C反應(yīng)O.5_48h ；4)常壓蒸除溶劑，干燥后得粗品；5 )利用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，制得目標(biāo)產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于 所述芳胺或取代芳胺為2-氯芐胺、4-異丙基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基芐胺、4-甲氧基芐胺、4-氟芐胺、2-乙酰基苯胺、3-碘苯胺、3-氯苯胺和3-異丙基苯胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于 所述溶液a中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、氯仿或二氯甲烷，芳胺或取代芳胺與溶劑的重量比為1:1-60 ;堿為吡唆、四氫吡咯或六氫吡唆，芳胺或取代芳胺與堿的重量比1:0. 1-5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于 所述溶液b中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、石油醚、氯仿或二氯甲燒，4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯與溶劑的重量比為1:1-50。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于 所述溶液a與溶液b的質(zhì)量比為1:0. 3-3. O。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物的制備，其特征在于 所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙酸。
8.—種如權(quán)利要求1所述具有抗血小板聚集的酰胺類化合物的應(yīng)用，其特征在于用于制備抑制血小板聚集藥物。
全文摘要
一種具有抗血小板聚集作用的酰胺類化合物，包括七個(gè)4-甲氧基-N,N′-二取代苯基-1,3-苯二甲酰胺類化合物和三個(gè)4-甲氧基-N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺類化合物，其制備步驟是將芳胺或取代芳胺溶于溶劑中，加入堿，得到溶液a；將4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯溶解于溶劑中，得到溶液b；將溶液b滴加到溶液a中進(jìn)行反應(yīng)；蒸除溶劑并干燥；利用溶劑重結(jié)晶制得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明合成并篩選出具有很強(qiáng)抗血小板聚集活性的酰胺類化合物，工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)施，產(chǎn)品收率高，可達(dá)25-99%，為今后進(jìn)一步深入研究和開發(fā)新的抗血小板聚集藥物及應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07C311/29GK103012189SQ20121057406
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者劉秀杰, 劉凱, 劉寧 申請(qǐng)人:天津理工大學(xué)