專利名稱：一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸鹽ii型晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽II型晶體及制備方法。
背景技術(shù)：
中國(guó)專利申請(qǐng)200710038209. 7公開(kāi)了一種有治療癡呆作用的(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其鹽。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽活性理想，是可能的候選藥 物，但試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無(wú)定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽穩(wěn)定性不理想，不適合做藥物制劑?，F(xiàn)有技術(shù)迫切的需要一種穩(wěn)定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽用于制備藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供-種穩(wěn)定的㈠-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽。經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了一種穩(wěn)定的㈠-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽II型晶體。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2 0角的位置分別是5. 2,9. 6、10. 2、10. 6、
12.4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2,22. 3,22. 5,23. 0,23. 8、
24.4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6。，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為24、
13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、
29、15。本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽II型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收用 CnT1 表示為:3323. 4,2960. 7,2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3、1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4,286. I。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其熔點(diǎn)是96. 2 98. 8。。。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其特征是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約90 104°C，峰值在約98°C。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其制備方法為將無(wú)定型(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽溶解在甲醇和二氧六環(huán)混合溶劑中，加熱至回流溶解。然后自然降溫至10 15°C，于10 15°C保溫靜置48小時(shí)，過(guò)濾。固體于50°C烘干。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是甲醇與二氧六環(huán)的體積比為I : 5。本發(fā)明的有益效果是得到了一種穩(wěn)定的本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體。


圖I 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體X射線粉末衍射圖P曰。圖2 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體紅外圖譜。圖3 : -美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽II型晶體差示掃描量熱法差示熱分析圖。實(shí)施例I在25ml的單口瓶中，將2g無(wú)定形(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽加入到IOml甲醇與二氧六環(huán)的混合溶劑中(甲醇與二氧六環(huán)的體積比為I : 5)，加熱至回流溶解。然后自然降溫至10-15°C，于10-15°C保溫靜置48小時(shí)，過(guò)濾。固體于50°C烘干，得到白色晶體。X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2 0角位置分別是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2、22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6°，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、
13、56、10、10、12、18、29、15。其紅外光譜顯示的特征吸收用cnT1表示為:3323. 4,2960. 7、2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4、
286.1。差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約90 104°C，峰值在約98°C。熔點(diǎn)96. 2 98. 8。。。實(shí)施例2在IOOml的單口瓶中，將5g無(wú)定形(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽加入到25ml乙醇與二氧六環(huán)的混合溶劑中(乙醇與二氧六環(huán)的體積比為I : 5)，加熱至回流溶解。然后自然降溫至10-15°C，于10-15°C保溫靜置48小時(shí)，過(guò)濾。固體于50°C烘干，得到白色晶體。X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2 0角位置分別是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7,17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2、22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. 0,33. 9,35. 4 和 40. 6°，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、
13、56、10、10、12、18、29、15。其紅外光譜顯示的特征吸收用cnT1表示為:3323. 4,2960. 7、2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7,1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4、
286.1。差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約90 104°C，峰值在約98°C。熔點(diǎn)96. 8 98. 8。。。試驗(yàn)例I :根據(jù)中國(guó)專利申請(qǐng)200710038209. 7提供的膽堿酯酶抑制活性測(cè)試方法測(cè)量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽11型晶體對(duì)大鼠腦均漿中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性記錄在表I中。表I
權(quán)利要求
1.一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是:5. 2,9. 6,10. 2,10. 6,12. 4,14. 4,15. 1,15. 7,16. 3,16. 7、17. 2,19. 9,20. 6,21. 0,21. 2,22. 3,22. 5,23. 0,23. 8,24. 4,24. 6,25. 1,27. 7,28. 9,31. O、33. 9、35. 4 和 40. 6° 2 0，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為:24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、29、15。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收用 CnT1 表示為:3323. 4,2960. 7,2887. 4,2854. 6,2696. 5,1714. 7、1319. 3,1303. 9,1253. 7,1068. 6,887. 3,871. 8,613. 4,286. I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其熔點(diǎn)是96. 2 98. 80C o
4.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體，其特征是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約90 104°C，峰值在約98°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽II型晶體的制備方法，其特征是將無(wú)定型(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽溶解在甲醇和二氧六環(huán)混合溶劑中，加熱至回流溶解。然后自然降溫至10 15°C保溫靜置，過(guò)濾。固體于50°C烘干。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體的制備方法，其特征是甲醇與二氧六環(huán)的體積比為I : 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽II型晶體及制備方法。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽II型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2θ角的位置分別是5.2、9.6、10.2、10.6、12.4、14.4、15.1、15.7、16.3、16.7、17.2、19.9、20.6、21.0、21.2、22.3、22.5、23.0、23.8、24.4、24.6、25.1、27.7、28.9、31.0、33.9、35.4和40.6°2θ，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為24、13、38、19、14、10、19、100、20、16、10、63、16、81、45、23、22、23、19、13、13、56、10、10、12、18、29、15。本發(fā)明所述晶體的其熔點(diǎn)是96.2～98.8℃。
文檔編號(hào)C07C59/255GK102977025SQ20121047391
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者鞠傳平, 李穎, 朱坤, 夏克波, 王路泰, 叢日剛 申請(qǐng)人:迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司, 威海迪素制藥有限公司, 威海威太醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司