專利名稱：一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸鹽i型晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體及制備方法。
背景技術(shù)：
中國專利申請(qǐng)200710038209. 7公開了一種有治療癡呆作用的(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其鹽。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽活性理想，是可能的候選藥物，但試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽穩(wěn)定性不理想，不適合做藥物制劑。現(xiàn)有技術(shù)迫切的需要一種穩(wěn)定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽用于制備藥物制劑
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定狀態(tài)的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯~L_ (+)_酒石酸鹽。經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種穩(wěn)定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2 0角的位置分別是10. 1、11.9、13.4、
14.9,15. 4,17. 5,17. 9,18. 7,19. 6,20. 5,21. 7,22. 1,22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2、27. 6,29. 0,29. 8,30. 0 和 30. 3。，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽I型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收用 CnT1 表示為:3462. 2,3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7,1082. I、871. 8,808. 2,613. 4。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其熔點(diǎn)是101. 6 103. 8°C。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其特征是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約92 105°C，峰值在約100°C。本發(fā)明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其制備方法是將無定型(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽溶解在低級(jí)醇和二氧六環(huán)混合溶劑中，攪拌析晶，過濾，其中所述低級(jí)醇為甲醇或乙醇。本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體優(yōu)選的制備方法是用體積比為I : (I 10)的低級(jí)醇和二氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液濃度是10% 40% (質(zhì)量體積比)。本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體優(yōu)選的制備方法是用體積比為I : (I 5)的低級(jí)醇和二氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液濃度是20% 30% (質(zhì)量體積比)。本發(fā)明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體優(yōu)選的制備方法是用體積比為I : 5的低級(jí)醇和二氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液濃度是30% (質(zhì)量體積比)。本發(fā)明的有益效果是得到了一種穩(wěn)定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體。


圖I : (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石 酸鹽I型晶體X射線粉末衍射圖P曰。圖2 (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體差示掃描量熱法差示熱分析圖。圖3 (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體紅外圖譜。實(shí)施例I在IOOml的單口瓶中,將5g(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽無定形粉末與5ml無水甲醇和25ml 二氧六環(huán)混合,加熱回流下攪拌至完全溶解，15°C攪拌析晶，72小時(shí)后，過濾，濾餅于50°C干燥，得白色晶體3. 5g，其紅外用CnT1表示為3462. 2、3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7,1082. 1,871. 8,808. 2,613. 4J 射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是10. 1,11. 9,13. 4,14. 9,15. 4,17. 5,17. 9,18. 7,19. 6,20. 5,21. 7,22. I、22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2,27. 6,29. 0,29. 8,30. 0 和 30. 3° 2 0，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分另Ij 為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔點(diǎn)是101. 6 102. 3°C，差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約92 105°C，峰值在約100°C。收率70%。實(shí)施例2在25ml的單口瓶中,磁力攪拌下,將3g無定型(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽無定形粉末與5ml無水乙醇和5ml 二氧六環(huán)混合，加熱回流下攪拌至完全溶解，15°C保持?jǐn)嚢栉鼍В?2小時(shí)后，過濾，濾餅于50°C干燥，得白色晶體I. 8克，其紅外用 CnT1 表示為 3462. 2,3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7,1082. 1,871. 8,808. 2、613. 4。X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是10. 1,11. 9,13. 4,14. 9,15. 4,17. 5,17. 9、18. 7,19. 6,20. 5,21. 7,22. 1,22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2,27. 6,29. 0,29. 8,30. 0 和30. 3。2 9，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔點(diǎn)是102. 6 103. 8°C，差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約92 105°C，峰值在約100°C。收率60%。實(shí)施例3在IOOml的單口瓶中，將5. 5g㈠-美普他酚苯氨基甲酸酯_L_ (+)-酒石酸鹽無定形粉末與5ml無水乙醇和50ml 二氧六環(huán)混合,加熱回流下攪拌至完全溶解,攪拌析晶，72小時(shí)后，過濾，濾餅于50°C干燥，得白色晶體3. 8g，其紅外用CnT1表示為3462. 2、3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7,1082. 1,871. 8,808. 2,613. 4J 射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是10. 1,11. 9,13. 4,14. 9,15. 4,17. 5,17. 9,18. 7,19. 6,20. 5,21. 7,22. I、22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2,27. 6,29. 0,29. 8,30. 0 和 30. 3。2 0，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分另Ij 為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔點(diǎn)是101. 9 102. 80C
實(shí)施例4在IOOml的單口瓶中，將16g(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L_(+)_酒石酸鹽無定形粉末與5ml無水甲醇和35ml 二氧六環(huán)混合，加熱回流下攪拌至完全溶解，攪拌析晶，70小時(shí)后，過濾，濾餅于50°C干燥，得白色晶體13g，其紅外用CnT1表示為3462. 2、3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7,1082. 1,871. 8,808. 2,613. 4J 射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是10. 1,11. 9,13. 4,14. 9,15. 4,17. 5,17. 9,18. 7,19. 6,20. 5,21. 7,22. I、22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2,27. 6,29. 0,29. 8,30. 0 和 30. 3° 2 0，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分另Ij 為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。熔點(diǎn)是102. 6 103. 80C試驗(yàn)例I :根據(jù)中國專利申請(qǐng)200710038209. 7提供的膽堿酯酶抑制活性測(cè)試方法測(cè)量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體(實(shí)施例I樣品)對(duì)大鼠腦均漿中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性記錄在表I中。表I
權(quán)利要求
1.ー種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰位置是10. 1,11. 9,13. 4,14. 9,15. 4,17. 5,17. 9,18. 7,19. 6,20. 5、21. 7,22. 1,22. 6,23. 3,24. 4,25. 4,26. 9,27. 2,27. 6,29. 0,29. 8,30. O 和 30. 3 ° 2 Θ，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為:42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其紅外光譜顯示的特征吸收用 CnT1 表示為:3462. 2,3423. 6,3327. 2,2848. 9,1714. 7,1253. 7、1082. 1,871. 8,808. 2,613. 4。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其熔點(diǎn)是101. 6 103. 8 0C ο
4.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體，其特征是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約92 105°C，峰值在約100°C位置。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體的制備方法，其特征是將無定型(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽溶解在低級(jí)醇和ニ氧六環(huán)混合溶劑中，攪拌析晶，過濾，其中所述低級(jí)醇為甲醇或こ醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體的制備方法，其特征是用體積比為I : (I 10)的低級(jí)醇和ニ氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液的質(zhì)量體積百分濃度是10% 40%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體的制備方法，其特征是用體積比為I : (I 5)的低級(jí)醇和ニ氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液的質(zhì)量體積百分濃度是20% 30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽I型晶體的制備方法，其特征是用體積比為I : 5的低級(jí)醇和ニ氧六環(huán)的混合溶劑溶解(-)-美普他酚苯氨基甲酸酷-L_(+)_酒石酸鹽無定形粉末，并攪拌析晶，析晶溶液的質(zhì)量體積百分濃度是30%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體及制備方法。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽I型晶體，其特征是X射線粉末衍射圖顯示的特征峰2θ角的位置分別是10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3°，所對(duì)應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度分別為42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。本發(fā)明所述晶體的熔點(diǎn)是101.6～103.8℃。
文檔編號(hào)C07C59/255GK102977024SQ201210473858
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日
發(fā)明者叢日剛, 劉春 , 鞠傳平, 王紅征, 于忠文, 于大林, 肖川 申請(qǐng)人:迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司, 威海迪素制藥有限公司, 威海威太醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司