專利名稱：一種2-二丁胺基-1-(2，7-二氯-9h-芴-4基)-乙醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體地說是一種2- 二丁胺基-1-( 2，7- 二氯-9H-芴_4基)-乙醇的制備方法。
背景技術(shù)：
本荷醇(Lumefantrine,結(jié)構(gòu)如式I所示)，即2_正丁胺基-1-[2，7_ 二氯-9-(4-氯亞芐基)_芴-4基]-乙醇，為黃色結(jié)晶無吸濕性粉末，易溶于N，N- 二甲基甲酰胺、氯仿和乙酸乙酯，溶于二氯甲烷，略溶于乙醇和甲醇，不溶于水，熔點(diǎn)為128°C -132°C。本芴醇是我國創(chuàng)制的甲氟喹類藥物，可用于治療各種瘧疾，尤其適用于治療抗氯喹蟲株所致的惡性瘧疾。
權(quán)利要求
1.一種2-二丁胺基-1- (2，7-二氯-9H-芴-4基)-乙醇的制備方法，其特征在于，以2，7- 二氯芴為原料，將酰化反應(yīng)、還原反應(yīng)和胺化反應(yīng)進(jìn)行順序反應(yīng)，至反應(yīng)完成，即得2- 二丁胺基-1- (2，7- 二氯-9H-芴-4基)-乙醇，其中，還原反應(yīng)中所用的還原劑與2，7-二氯芴的摩爾比為0. 4-1. 3 :1，胺化反應(yīng)中所用的胺化促進(jìn)劑與2，7-二氯芴的摩爾比為 0. 4-1. 3 :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、鈉汞齊的任一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的胺化促進(jìn)劑選自所述的還原劑、堿性物質(zhì)的任一種或其組合，所述的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的任一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的胺化促進(jìn)劑由還原劑與堿性物質(zhì)組成，其中，還原劑與堿性物質(zhì)的摩爾數(shù)之和2，7- 二氯芴的摩爾數(shù)為0. 8-1. 2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的?；磻?yīng)包括下述步驟將2，7- 二氯芴溶于溶劑，在_40°C 20°C條件下，將所得的2，7- 二氯芴溶液滴加到由氯化鋁和氯乙酰氯溶于溶劑的混合液中，反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液緩慢傾入到濃度為10-36%的鹽酸水溶液中，靜置分層，取有機(jī)層進(jìn)行水洗，蒸餾除去有機(jī)層中的溶劑，即得?；铮渲?，所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷的任一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的還原反應(yīng)包括下述步驟將?；磻?yīng)步驟制得的蒸餾除去溶劑后的酰化物加入醇或醚中，降溫至-5V 5°C，分批加入還原劑，保溫反應(yīng)0. 5-1. 5小時(shí)，制得含有還原物的反應(yīng)液，其中，還原劑的加入量與2，7-二氯芴的摩爾比為0. 5-1. 0 :1，使用的醇或醚為甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的胺化反應(yīng)選自下述方法的任一種 ①在還原反應(yīng)步驟制得的含有還原物的反應(yīng)液中加入二正丁胺和堿性物質(zhì)，蒸餾去除醇或醚，在80-160°C保溫反應(yīng)1-6小時(shí)，降溫至40-75°C，加入堿性物質(zhì)的水溶液、鹽溶液、水的任一種或其組合進(jìn)行分層，除去水層，取有機(jī)層，分別用堿性物質(zhì)的水溶液、鹽溶液、水的任一種或其組合進(jìn)行分次洗滌，蒸餾除去有機(jī)層中的二正丁胺，再加入有機(jī)溶劑，升溫溶解后，冷卻，即得含有胺化物的結(jié)晶液，其中，二正丁胺與2，7-二氯芴的摩爾比為4-6 1 ； ②在還原反應(yīng)步驟制得的含有還原物的反應(yīng)液中加入二正丁胺和堿性物質(zhì)，回流反應(yīng)10-24小時(shí)，過濾，除去不溶物，取濾液，即得含有胺化物的結(jié)晶液，其中，二正丁胺與2，7- 二氯芴的摩爾比為2-2. 5:1; ③在還原反應(yīng)步驟制得的含有還原物的反應(yīng)液中加入二正丁胺和堿性物質(zhì)，回流反應(yīng)10-24小時(shí)，蒸餾去除醇或醚，加入堿性物質(zhì)的水溶液、鹽溶液、水的任一種或其組合進(jìn)行分層，除去水層，取有機(jī)層，分別用堿性物質(zhì)的水溶液、鹽溶液、水的任一種或其組合進(jìn)行分次洗滌，蒸餾除去有機(jī)層中的二正丁胺，再加入有機(jī)溶劑，升溫溶解，冷卻，即得含有胺化物的結(jié)晶液，其中，二正丁胺與2，7-二氯芴的摩爾比為4-6 1 ； 所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醇、庚烷、己烷的任一種或其組合；所述胺化反應(yīng)溫度為80°C _160°C，所述的鹽溶液選自氯化鈉溶液、氯化鉀溶液的任一種或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，胺化反應(yīng)中，所用有機(jī)溶劑體積為2，7-二氯芴質(zhì)量的5-8倍，所述的有機(jī)溶劑選自無水乙醇、無水乙醇庚烷的體積比為1:1的混合溶劑的任一種或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，胺化反應(yīng)中進(jìn)行分層的溫度為55-70°C，蒸餾除去有機(jī)層中二正丁胺的蒸餾溫度彡130°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述含有胺化物的結(jié)晶液的結(jié)晶過程如下將含有胺化物的結(jié)晶液降溫至析晶點(diǎn)，保溫析晶1-3小時(shí)，繼續(xù)降溫至0-10°C，保溫1-2小時(shí)后,過濾,干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-二丁胺基-1-(2，7-二氯-9H-芴-4基)-乙醇的制備方法?，F(xiàn)有方法中，有的收率低；有的雖然收率高，但產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，同時(shí)收率仍有提升空間。本發(fā)明以2,7-二氯芴為原料，將?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和胺化反應(yīng)進(jìn)行順序反應(yīng)，即得，其中，還原反應(yīng)中還原劑與2,7-二氯芴的摩爾比為0.4-1.31，胺化反應(yīng)中胺化促進(jìn)劑與2,7-二氯芴的摩爾比為0.4-1.31。本發(fā)明避免了?；磻?yīng)、還原反應(yīng)分離、純化和干燥步驟所致的產(chǎn)品損失、健康損害和環(huán)保等問題，既減少原料用量，又簡(jiǎn)化了工藝步驟，縮短了生產(chǎn)周期，并降低了生產(chǎn)成本，且顯著提高了總收率和產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號(hào)C07C215/38GK102993029SQ20121044420
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月8日
發(fā)明者俞永浩, 賀文彪, 邵東, 黃嘯南 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠