一種制備(1r,3s)-3-氨甲基-2,2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇及其鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(1R,3S)-3-氨甲基-2,2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇及其鹽的方法。所述方法包括如下還原反應(yīng)：用還原劑硼氫化物和碘一步同時還原式I化合物：(1R,3S)-3-甲胺?；?2,2-二甲基環(huán)丙甲酸烯丙基酯的酰胺基和酯基，具體反應(yīng)式如下所示：或其鹽。利用本發(fā)明技術(shù)可實現(xiàn)利用價廉易得的原料、簡單操作、溫和的反應(yīng)條件、低毒、低危險及低成本合成高純度博昔普韋關(guān)鍵中間體(1R,3S)-3-氨甲基-2,2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇及其鹽的目的，可滿足博昔普韋的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需求，適宜于工業(yè)應(yīng)用，具有實用價值。
【專利說明】—種制備(IR, 3S)-3-氨甲基-2, 2-二甲基環(huán)丙院基甲酉孚及其鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備(IR，3S)-3-氨甲基-2，2- 二甲基環(huán)丙烷基甲醇及其鹽的方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]博昔普韋(Boceprevir)是一種丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑，其具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備(lR，3S)-3-氨甲基-2，2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇及其鹽的方法，其特征在于，包括如下還原反應(yīng):用還原劑硼氫化物和碘一步同時還原式I化合物:(IR，3S)-3-甲胺?；?2，2-二甲基環(huán)丙甲酸烯丙基酯的酰胺基和酯基，具體反應(yīng)式如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)的操作如下:在惰性氣氛下，將式I化合物溶于有機(jī)溶劑中，冰浴冷卻到5~10°C ;加入還原劑硼氫化物和碘；加熱至回流；回流反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:還原劑硼氫化物與式I化合物的摩爾比為1.0:1~3.0:1，還原劑碘與式I化合物的摩爾比為0.5:1~1.5:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:所述硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三仲丁基硼氫化鋰或硼烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀，且硼氫化物與碘的摩爾比為1.0:1~3.0:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述惰性氣氛為氬氣氛。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，4- 二氧六環(huán)或甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述后處理包括如下操作:將反應(yīng)液冷卻至5~10°C，加入甲醇萃滅反應(yīng)；過濾，濃縮干濾液中的甲醇；向濃縮殘渣中加入乙酸乙酯，在室溫下攪拌I~3小時；過濾，濃縮干濾液中的乙酸乙酯，得到(IR，3S)-3-氨甲基-2，2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇粗品。`
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述后處理還包括如下操作:在-5~10°C，向(IR，3S) -3-氨甲基-2，2- 二甲基環(huán)丙烷基甲醇粗品中加入過量有機(jī)酸，攪拌使成鹽；過濾，洗滌，真空干燥，得到(IR，3S)-3-氨甲基-2，2-二甲基環(huán)丙烷基甲醇的有機(jī)酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)酸選自苯甲酸、樟腦酸、二苯甲?；剖?、富馬酸或4-氯苯甲酸。
【文檔編號】C07C213/00GK103508906SQ201210220466
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 王婷婷 申請人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司