專利名稱：一種曲司氯銨合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，是一種曲司氯銨合成工藝。
背景技術(shù)：
曲司氯銨化學(xué)名為氯化-3- 二苯乙醇?；ゼ纵馆型?8-螺-I-吡咯烷，主要用于治療各種逼尿肌功能不穩(wěn)定或逼尿肌功能亢進(jìn)引起的尿頻、尿急和尿失禁藥物，曲司氯銨合成工藝目前主要有兩類一類是二苯羥乙酸用N，N-羰基二咪唑活化制得中間體二苯基羥乙酰咪唑，去甲托品醇采用乙?；鶎?duì)N原子進(jìn)行保護(hù)，與中間體二苯基羥乙酰咪唑反應(yīng)生成酯，然后脫保護(hù)，最后和1，4-二氯丁烷反應(yīng)制得曲司氯銨。
權(quán)利要求
1.一種曲司氯銨合成工藝，其特征在于包括下述步驟 ①制備二苯羥乙酰氯取二苯羥乙酸與氯化亞砜置入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)制取二苯羥乙酰氯，二苯羥乙酸與氯化亞砜的重量比為I :2. 6-3 ； ②制備去甲托品醇將α-托品醇置入高壓反應(yīng)釜中，α-托品醇采用Pd/C催化劑催化氫化脫去甲基，Pd/C催化劑的用量為α -托品醇重量的1% I. 5% ； ③制備氯化(3α -去甲托品醇)_8_螺-I-卩比咯銨鹽將去甲托品醇、1，4- 二氯丁燒和三乙胺置入反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，其中，去甲托品醇與1，4-二氯丁烷的摩爾配比為3. 3 .3. 6，三乙胺的用量為去甲托品醇的摩爾量的2. 25 2. 27倍，反應(yīng)后得到氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯銨鹽； ④制備曲司氯銨取二苯羥乙酰氯、氯化(3α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯銨鹽進(jìn)行縮合得到曲司氯銨，二苯羥乙酰氯與氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯銨鹽的摩爾比為 I. I I. 2:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種曲司氯銨合成工藝，其特征在于步驟②中所述的催化氫化脫去甲基的過程中通過氮?dú)庵脫Q，然后通氫氣。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種曲司氯銨合成工藝，其特征在于步驟③中所述的反應(yīng)溫度為45-50°C，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種曲司氯銨合成工藝，其特征在于步驟④中的縮合過程中，加熱回流3小時(shí)，降至室溫再攪拌3小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種曲司氯銨合成工藝，其特征在于具體步驟如下 ①制備二苯羥乙酰氯將二苯羥乙酸50g、氯化亞砜130g，加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)5小時(shí)，減壓回收未反應(yīng)的SOCl2，然后加入正己烷重結(jié)晶，得二苯羥乙酰氯49g ； ②制備去甲托品醇在高壓釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C.lg、鹽酸50g，通氮?dú)庵脫Q，然后通氫氣至latm，升溫至60°C，保溫反應(yīng)2小時(shí)，降至室溫，卸壓后過濾出催化劑，減壓蒸干溶劑，得到去甲托品醇33g ； ③制備氯化(3α -去甲托品醇)-8_螺-I-吡咯銨鹽在反應(yīng)瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，I, 4-二氯丁烷120g，在45-50°C下加入乙腈300mL，攪拌反應(yīng)10小時(shí)后，出現(xiàn)白色固體，停止攪拌，過濾，固體用乙腈洗滌，干燥得氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯銨鹽40g ； ④制備曲司氯銨在反應(yīng)瓶中加入二苯羥乙酰氯50g，乙腈500mL，無水K2CO325g,氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯銨鹽40g，加熱回流3小時(shí)，降至室溫再攪拌3小時(shí)，過濾，干燥得白色固體，再用異丙醇用重結(jié)晶的方法精制，烘干后得到曲司氯銨50g。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種曲司氯銨合成工藝，包括下述步驟①制備二苯羥乙酰氯；②制備去甲托品醇；③制備氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1-吡咯銨鹽；④制備曲司氯銨取二苯羥乙酰氯、氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1-吡咯銨鹽進(jìn)行縮合得到曲司氯銨。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)步驟短，原子經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)，收率高，生產(chǎn)成本低，同時(shí)采用Pd/C催化氫化脫去甲基的方法，可使催化劑多次套用，用量少，減少了污染。無繁瑣的反應(yīng)后處理過程等。
文檔編號(hào)C07D451/00GK102718760SQ20121019415
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者夏艷, 宋偉國(guó), 田梅, 甲宗青, 董良軍 申請(qǐng)人:壽光富康制藥有限公司