專利名稱：二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型，更具 體的說是二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型A，B，C及其制備方法，同時也公開了晶型A， B，C作為曲司氯銨核心中間體在制備治療尿失禁藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
尿失禁是老齡化國家老年人最常見的癥狀之一，也是泌尿外科最常見的癥狀之 一。作為一種臨床常見疾病，尿失禁癥可由精神因素、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、分娩、外傷等引起，其 臨床表現(xiàn)為尿液間斷性或持續(xù)性不由自主地從尿道流出。雖然尿失禁并不引起器質(zhì)性病 變，但嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，并造成巨大的心理壓力，影響患者在社會中的正常交往。曲司氯銨為新近上市的用于治療伴有急迫性尿失禁癥狀的膀胱過度活動癥的抗 膽堿藥物，具有抗膽堿能神經(jīng)末梢Ml，M2，M3受體的作用，從而拮抗乙酰膽堿對人膀胱平滑 肌的收縮效應(yīng).可有效降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，顯著增加最大膀胱容量、 第1次逼尿肌收縮時膀胱容量，提高膀胱順應(yīng)性，降低最大逼尿肌壓力，有效減輕尿頻、尿 急以及尿失禁癥狀.其中的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽是合成治療尿失禁藥物曲司氯 銨的最后一步中間體，有關(guān)二苯乙醇酸去甲托品酯合成已有文獻報道。V. H. Batholde等人 (Arzneim. -Forsch, 17，719-726，1967)報道了以托品為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)得到二苯乙 醇酸去甲托品酯。但在上述方法中都沒有提及二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽晶型的研究。而二苯乙 醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的質(zhì)量和穩(wěn)定性對曲司氯銨的質(zhì)量影響很大，本發(fā)明人在實驗中意 外地發(fā)現(xiàn)了二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型。該方法制備的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽 酸鹽新晶型質(zhì)量穩(wěn)定，可以批量生產(chǎn)，長期保存。在生產(chǎn)過程中重復(fù)回收利用反應(yīng)溶劑，不 僅對下一步生產(chǎn)十分有利，而且反應(yīng)收率高，對環(huán)境污染少，成品質(zhì)量易控，適合于工業(yè)化 大生產(chǎn)。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，此為物質(zhì)的本能。結(jié)構(gòu)相同的 分子，結(jié)晶成不同的固體形式，稱為同質(zhì)多晶型物質(zhì)。不同的晶體具有不同的晶格能，由此 其在固態(tài)時展示出不同的物理性能。本發(fā)明通過X射線衍射獲得了二苯乙醇酸去甲托品酯 鹽酸鹽新晶型A、B、C的X射線衍射圖譜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽。包括二苯乙 醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的A、B、C三種晶型的X射線衍射圖譜。本發(fā)明的目的之二是提供二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽A、B、C晶型的制備方法。 該方法制備的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型質(zhì)量穩(wěn)定，可以批量生產(chǎn)該中間體，長 期保存。在生產(chǎn)過程中重復(fù)回收利用反應(yīng)溶劑，不僅對下一步生產(chǎn)十分有利，而且反應(yīng)收率高，對環(huán)境污染少，成品質(zhì)量易控，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的目的之三是提供一種二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的制備方法，它是將 二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，用氯化氫乙醇溶液，或氯化氫甲醇溶液處理，得二苯乙醇酸去 甲托品酯鹽酸鹽，其中粗品鹽酸/乙醇或鹽酸/甲醇溶液的重量份數(shù)比為1 1-20。氯 化氫乙醇溶液，或氯化氫甲醇溶液中氯化氫的濃度為10-30%。本發(fā)明是通過采用不同的有機溶劑，對二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽進行重結(jié)晶 發(fā)現(xiàn)了質(zhì)量好、溶解性好、穩(wěn)定性高的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽A、B、C三種晶型，其質(zhì) 量優(yōu)良，HPLC歸一法純度可達99. 5%以上，單一雜質(zhì)小于0. 1%，從而完成了本發(fā)明。為此， 本發(fā)明的詳細描述如下晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽包括A、B、C三種晶型，其中二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型A，其用D/Max-RC型儀器在CuKal輻射條件 下，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜A在5. 52、10. 88、11. 40、16. 96、17. 28,21. 88、 33. 14有特征峰；熔點為234. 0-235. 0°C。制備方法為稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托 品酯鹽酸鹽粗品，攪拌下加入到二氯甲烷溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過 濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型A。二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型B，其用D/Max-RC型儀器在CuKal輻射條件 下以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜在B為6. 02,8. 74、12. 34、15. 38、16. 62、17. 54、 18. 36、18. 80、19. 36,20. 66,21. 78,22. 48,22. 92,24. 90,28. 92 處特征吸收峰；晶型 B 熔點 為224. 0-227. 0°C。制備方法為稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗品，攪拌下 加入到氯仿、甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃或乙腈或它們?nèi)我獗鹊幕旌衔锶軇┲?，加熱回?至溶解，冷卻，常溫結(jié)晶，過濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型B。優(yōu)選的溶劑為甲醇、異丙醇和 氯仿，或它們?nèi)我獗壤幕旌衔?，一般? 1-20比例混合，優(yōu)選以1 1-10比例混合。二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型C，其用D/Max-RC型儀器在CuKal輻射條 件下以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜C在5. 42、10. 28、10. 88、11. 32、15. 54、16. 80、 17. 16,18. 50,19. 18,19. 92,21. 10,21. 52,21. 88,23. 36,24. 22,24. 66,26. 62,29. 22 特征吸 收峰；晶型C熔點為222. 0-223. 0°C。制備方法在于稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯 鹽酸鹽粗品，攪拌下加入到乙醇溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空 干燥，得到穩(wěn)定的晶型C。本發(fā)明更加詳細的描述如下二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽在不同的溶劑中結(jié)晶的分別得到其三個穩(wěn)定的多 晶體，即晶型A，晶型B和晶型C。二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的多晶體A，其熔點為234. 0-235. 0°C，且其用 D/Max-RC型儀器在CuKal輻射條件下得到的X-衍射圖譜(詳見附

圖1)，具有以2 θ 表示的 X-射線粉末衍射圖譜5. 52士0. 20，10. 88士0. 20，11. 40士0. 20，16. 96士0. 20， 17. 28士0. 20，21. 88士0. 20，33. 14士0. 20的X-衍射特征峰。制備二苯乙醇酸去甲托品酯鹽 酸鹽的多晶體Α，所用結(jié)晶溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的多晶體B，其熔點為224. 0-227. 0°C，且其用 D/Max-RC型儀器在CuKal輻射條件下得到的X-衍射圖譜(詳見附圖2)，具有以2 θ 表示的 X-射線粉末衍射圖譜6. 02士0. 20，8. 74士0. 20，12. 34士0. 20，15. 38士0. 20，16. 62 + 0. 20，17. 54 + 0. 20，18. 36 + 0. 20，18. 80 + 0. 20，19. 36 + 0. 20,20. 66 + 0. 20， 21. 78士0. 20,22. 48士0. 20,22. 92士0. 20,24. 90士0. 20 的 X-衍射特征峰。制備二苯乙醇酸
去甲托品酯鹽酸鹽的多晶體B所用結(jié)晶溶劑為甲醇、異丙醇和氯仿，或它們?nèi)我獗壤幕?合物，一般以1 1-20比例混合，優(yōu)選以1 1-10比例混合。二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的多晶體C，其熔點為222. 0-223. 0°C，其用D/ Max-RC型儀器在CuKal輻射條件下得到的X-衍射圖譜(詳見附圖3)，具有以2 θ表 示的 X-射線粉末衍射圖譜具有5. 42士0. 20，10. 28士0. 20，10. 88士0. 20，11. 32士0. 20， 15. 54士0. 20，16. 80士0. 20，17. 16士0. 20，18. 50士0. 20，19. 18士0. 20，19. 92士0. 20， 21. 10士0. 20,21. 52 + 0. 20,21. 88 + 0. 20,23. 36 + 0. 20,24. 22 + 0. 20,24. 66 + 0. 20， 26. 62士0. 20，29. 22士0. 20，33. 14士0. 20的X-衍射特征峰。制備二苯乙醇酸去甲托品酯鹽 酸鹽的多晶體C所用結(jié)晶溶劑為乙醇。關(guān)于晶型A的典型實施例如下本發(fā)明另一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗 品，攪拌下加入到二氯甲烷溶劑中加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥， 得到穩(wěn)定的晶型Α。關(guān)于晶型B的典型實施例如下本發(fā)明一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗品， 攪拌下加入到氯仿溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到穩(wěn) 定的晶型B。甲醇、異丙醇和氯仿，或它們?nèi)我獗壤幕旌衔?，一般? 1-20比例混合，優(yōu) 選以1 1-10比例混合。本發(fā)明另一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗 品，攪拌下加入到甲醇與異丙醇混合溶劑(1 1)中加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體， 過濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型B。本發(fā)明另一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗 品，攪拌下加入到異丙醇溶劑中加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得 到穩(wěn)定的晶型B。本發(fā)明再一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗 品，攪拌下加入到甲醇與氯仿(1 2)溶劑中。加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾， 真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型B。關(guān)于晶型C的典型實施例如下本發(fā)明一個典型的實施例中，稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽粗品， 攪拌下加入到乙醇溶劑中，加熱回流至溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到穩(wěn) 定的晶型C。本發(fā)明制備的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽A晶型，B晶型，C晶型晶型的X-射線 粉末衍射光譜，具體的特征如下1、X射線粉末衍射儀器日本理學(xué)D/Max-RC X射線衍射儀IE =CuK α 1 輻射(λ = 1. 5405)，2 θ =2. 5-40 °C管壓30和 40KV
管流80和1lOmA掃描方式連續(xù)掃描，掃描速度4° /min濾片石墨單色器狹縫:DS= SS = 1°，RS = 0. 15mm環(huán)境溫度室溫30°C，濕度65%2 θ 值誤差2 θ 值士0. 20表1 :Α晶型，B晶型，C晶型
權(quán)利要求
晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽。
2.—種二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型A，其特征在于用D/Max-RC型儀器在 CuKal輻射條件下，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜5. 52、10. 88、17. 28,21. 88,33. 14 處有特征峰吸收峰；和熔點為234. 0-235. 0°C。
3.—種二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型B，其其特征在于用D/Max-RC型儀器 在CuKal輻射條件下，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜在6. 02,8. 74、12. 34、15. 38、 16. 62,17. 54,18. 36,18. 80,20. 66,21. 78,22. 48,22. 92,24. 90 處有特征吸收峰；和熔點為 224. 0-227. 0°C。
4.一種二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型C，其其特征在于用D/Max-RC型儀器 在CuKal輻射條件下，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜在5. 42、11. 32、16. 80、17. 16、 18. 50、19. 92,21. 52,21. 88,24. 22 處有特征吸收峰；和熔點為 222. 0-223. 0°C。
5.一種制備權(quán)利要求2所述二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型A的方法，其特征在 于稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，攪拌下加入到二氯甲烷溶劑中，加熱回流至 溶解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型A。
6.一種制備權(quán)利要求3所述二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型B的方法，其特征在 于其特征在于稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，攪拌下加入到氯仿、甲醇、丙 酮、異丙醇、四氫呋喃或乙腈或它們?nèi)我獗鹊幕旌衔锶軇┲校訜峄亓髦寥芙?，冷卻，常溫結(jié) 晶，過濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型B。
7.一種制備權(quán)利要求4所述二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型C的方法，其特征 在于稱取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，攪拌下加入到乙醇溶劑中，加熱回流至溶 解，冷卻，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到穩(wěn)定的晶型C。
8.—種二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于將二苯乙醇酸去甲托品 酯粗品，用氯化氫乙醇溶液，或氯化氫甲醇溶液處理，得二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽，其 中粗品氯化氫乙醇或氯化氫甲醇溶液的重量份數(shù)比為1 1-20。氯化氫乙醇溶液，或氯 化氫甲醇溶液中氯化氫含量為10-30%。
9.權(quán)利要求1所述的晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽作為曲司氯銨中間體 在制備治療尿失禁藥物曲司氯銨中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了曲司氯銨的核心中間體二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型。本發(fā)明公開的二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽新晶型包括A，B，C三種晶型，其中三種晶型以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜A在5.52、10.88、17.28、21.88、33.14有特征峰。B在6.02、8.74、12.34、15.38、16.62、17.54、18.80、19.36、20.66、21.78、22.48、22.92、24.90有特征峰。C在5.42、11.32、16.80、17.16、18.50、19.92、21.88、24.22有特征峰。A在晶型A熔點為234.0-235.0℃，晶型B熔點為224.0-227.0℃，晶型C熔點為222.0-223.0℃。同時本發(fā)明進一步公開了二苯乙醇酸去甲托品酯鹽酸鹽A，B，C三種晶型在制備治療尿失禁藥物曲司氯銨藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P7/12GK101993442SQ20091009139
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者劉玉忠, 葉光, 張銘錫, 羅宣德, 高峰 申請人:北京世紀邁勁生物科技有限公司