專利名稱：阿斯巴甜的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及阿斯巴甜的制備方法，尤其涉及采用化學合成法制備阿斯巴甜，特別是以L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽為原料來制備阿斯巴甜的方法，屬于化學合成技術領域。
背景技術：
阿斯巴甜(Aspartame，C14H18N2O5)，化學名為α-L-天門冬酰-L-苯丙氨酸甲酯，俗稱甜味素，是一種新興的合成甜味劑。1965年美國GDSearle公司首次人工合成阿斯巴甜，取得專利權。阿斯巴甜是一種白色結晶性粉末，具有清爽的甜味，其甜度為蔗糖的180～200倍。由于它與糖精、甜蜜素、AK糖等合成甜味劑相比較，具有味質佳、安全性高、熱量低等優(yōu)點，使得它在上世紀80年代就風靡歐美市場，被廣泛使用于食品、飲料和制藥行業(yè)。目前，已在世界上100多個國家和地區(qū)獲準使用，并被世界衛(wèi)生組織和聯合國糧農組織隸屬的“食品添加劑聯席委員會”確認為國際A(I)級甜味劑。
據申請人所知，現有技術中，阿斯巴甜的合成方法主要有生物合成法和化學合成法兩類，其中生物合成法只在少數國外廠家得到使用?；瘜W法合成阿斯巴甜的方法較多，工藝技術的不斷成熟，因此在大多數廠家得到廣泛的應用。現在，廣為使用的化學合成法是由L-天門冬氨酸和甲酸、醋酐反應得到N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐，再和L-苯丙氨酸反應，合成N-甲酰-a-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸；然后用濃鹽酸和甲醇在低溫下與其反應生成a-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽；最后進行中和生成阿斯巴甜。
上述工藝路線雖然被大家普遍采用，但存在工序多、流程長、反應周期長、制得的阿斯巴甜產品收率偏低等不足，其它一些化學合成阿斯巴甜的方法也存在類似問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿斯巴甜的制備方法，該方法以L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，采取化學合成法制備阿斯巴甜。通過采用“保護基團誘導法”等技術手段，對L-天門冬氨酸的氨基和羧基進行保護誘導，提出一種全新的工藝合成路線。該方法在保留現有技術優(yōu)點的基礎之上，克服現有技術中的種種不足，使阿斯巴甜的制備過程更易進行、產品收率更高、反應時間更短。
本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現一種制備阿斯巴甜的方法，以L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，按照以下步驟進行制備①在-10～10℃低溫下將L-天門冬氨酸與液堿混合，然后加入硫酰化劑，并以甲醇、乙醇或者丁醇中的一種物質作為有機溶劑，升溫至35～60℃，反應1～5小時，冷卻后將水層分離出來，用酸液調節(jié)PH值為2～5之間，萃取、洗滌、干燥，得到酰化物；②將步驟①所得到的?；锶芙庥邗ヮ惢蛎杨愑袡C溶劑中，在-10～10℃低溫下向溶液中加入成環(huán)試劑，升溫到30～65℃，反應0.5～3小時，然后冷卻到0℃以下，過濾、干燥，得到環(huán)合物；③將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于水，冷卻到-10～10℃，滴加液堿，調節(jié)PH值為8～11，加入步驟②所得到的環(huán)合物，然后再加入液堿，反應0.5～3小時，再加入甲醇，冷卻到-10～10℃，滴加酸液調節(jié)PH值為3～6，過濾，得到阿斯巴甜粗品；④用去離子水將步驟③所得到的阿斯巴甜粗品重結晶，重結晶過程中用活性炭脫色，即得阿斯巴甜成品。
本發(fā)明的目的還可以通過以下優(yōu)選的技術方案來進一步實現上述制備阿斯巴甜的方法，其中步驟①中，L-天門冬氨酸與液堿的摩爾用量之比為1∶1～1∶5；L-天門冬氨酸與硫?；瘎┑哪栍昧恐葹?∶1～1∶3.5；加入的有機溶劑與硫?；瘎┑闹亓恐葹?∶1～10∶1。
上述制備阿斯巴甜的方法，其中步驟②中，所述酯類或醚類有機溶劑是乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙醚或者丁醚；所述成環(huán)試劑是三溴化磷或者三氯化磷，其用量與步驟①所得到的酰化物的總量的摩爾之比為1∶1～5∶1。
上述制備阿斯巴甜的方法，其中步驟③中，L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的用量與步驟②所得到的環(huán)合物的總量的摩爾之比為0.25∶1～1∶1；調節(jié)PH之后，第二次加入的液堿與環(huán)合物的重量之比為1.5∶1～4∶1；甲醇的投料重量為環(huán)合物的5～10倍。液堿分兩次加入的目的在于第一次加液堿是為了調節(jié)PH至適當值以便于加入環(huán)合物，第二次加液堿則是將PH值調到強堿性以便于發(fā)生反應。
上述制備阿斯巴甜的方法，其中步驟④中，阿斯巴甜粗品、去離子水、活性炭三者的重量比為1∶(10～20)∶(0.01～0.3)。
上述任意一種制備阿斯巴甜的方法，其中步驟①中所述的硫?；瘎┦橇蚣谆姿峒柞?、硫甲基甲酸乙酯、硫乙基甲酸甲酯或者硫乙基甲酸乙酯等。
上述任意一種制備阿斯巴甜的方法，其中步驟①～③中，所述的液堿是重量濃度為30～60％的氫氧化鈉水溶液，所述的酸液是重量濃度為30～38％的鹽酸。
上述任意一種制備阿斯巴甜的方法，可以將步驟①～③得到的中間體或者半成品在50℃溫度以下進行真空干燥，以便更好地供下一個步驟使用或處理。
本發(fā)明技術方案采用硫甲基甲酸甲酯、硫甲基甲酸乙酯、硫乙基甲酸甲酯、硫乙基甲酸乙酯等硫?；瘎┳鳛楸Ｗo劑，對L-天門冬氨酸的氨基和α-羧基進行保護和活化，得到L-天門冬氨酸的?；?，然后加入成環(huán)試劑發(fā)生成環(huán)反應生成環(huán)合物，環(huán)合物再經過縮合即得阿斯巴甜產品。與現有技術相比，本發(fā)明的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在(1)硫酰化劑與L-天門冬氨酸反應生成酰化物過程中選擇性高，副反應少，得到的酰化物中雜質少、純度高；(2)酰化、成環(huán)、縮合三個主要反應都為均相反應過程，且在低溫下進行，易于操作控制，反應后的產物易于分離、提純；(3)可以用甲醇、醋酸乙酯等常規(guī)有機物作為反應溶劑，加工成本低，對環(huán)境的污染相對較小，后處理及回用較為方便；(4)制備得到的阿斯巴甜產品不僅純度高，收率比現有技術最好情況明顯提高。
具體實施例方式
下面給出應用本發(fā)明技術方案的幾個具體實施例。它們僅僅是具有代表性的制備事例，并不能理解為對本發(fā)明要求保護的權利范圍的一種限制。
實施例1一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計、冷凝管。向燒瓶中加入160g含量為50Wt％的氫氧化鈉溶液，冷卻到0℃，分批加入133g L-天門冬氨酸，保持溫度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升溫到45℃，攪拌2小時。將料液冷卻到室溫后，靜置1小時，將料液分離。將水層冷卻到0℃，慢慢加入180ml含量為35Wt％濃鹽酸，調節(jié)PH為3左右，分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌1次，料液加15g無水硫酸鎂干燥。過濾，收集濾液進行濃縮。將濃縮液再進行過濾，干燥濾餅，得到?；?00g，收率90.5％。?；镌?0℃以下真空干燥、備用。
向1000ml的四口燒瓶中加入100g?；?、450ml乙酸乙酯，冷卻到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升溫到40～45℃，反應30分鐘，然后冷卻到0℃，過濾，干燥，得到環(huán)合物69.13g，收率87.3％。環(huán)合物在50℃以下真空干燥、備用。
向四口燒瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽100g和去離子水660ml，溶解后冷卻到0℃，滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml，調節(jié)PH為9.1，加入環(huán)合物81.2g，再滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml。加完后，反應1小時。反應完畢加入800ml甲醇，在0℃下滴加140ml濃度為30～38Wt％的濃鹽酸，將析出的白色固體抽濾、洗滌、50℃以下真空干燥，得到136.5g阿斯巴甜粗產品。
將上述粗產品用去離子水重結晶，同時用活性炭脫色，最后再進行干燥，得到66.6g阿斯巴甜成品，重結晶收率48.8％。整個制備過程中阿斯巴甜的總收率為38.6％。
實施例2一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計、冷凝管。在燒瓶中加入160g含量為50Wt％得氫氧化鈉溶液，冷卻到0℃，分批加入133g L-天門冬氨酸，保持溫度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升溫到50℃，攪拌反應2小時。然后將料液冷卻到室溫后，靜置1小時，將料液分離。再將分離后的水層冷卻到10℃，慢慢加入150ml含量為35Wt％濃鹽酸，調節(jié)PH為3.5左右；分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌1次。洗滌后的料液中加入15g無水硫酸鎂干燥，過濾，收集濾液進行濃縮。將濃縮液再進行過濾，干燥濾餅，得到?；?95.8g，收率為88.6％。?；镌?0℃以下真空干燥、待用。
向1000ml的四口燒瓶中加入100g?；铩?50ml乙酸乙酯，冷卻到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升溫到40～45℃，反應2小時，冷卻到0℃，過濾，干燥，得到環(huán)合物69.8g，收率88.2％。環(huán)合物在50℃以下真空干燥、待用。
向四口燒瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽100g和去離子水660ml，溶解后冷卻到0℃，滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml，調節(jié)PH為10，加入環(huán)合物90g，再滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml。加完后，反應1小時。反應完畢后再加入800ml甲醇，在0℃下滴加140ml濃度為30～38Wt％的濃鹽酸，將析出的白色固體抽濾、洗滌，得135.7g阿斯巴甜粗品。
將上述粗產品用去離子水重結晶，同時用活性炭脫色，最后進行干燥，得到65g阿斯巴甜成品，重結晶收率47.9％。整個制備過程中阿斯巴甜的總收率為37.4％。
實施例3一個500ml的四頸圓底燒瓶，帶有機械攪拌、溫度計、冷凝管。在燒瓶中加入120g含量為50Wt％得氫氧化鈉溶液，冷卻到0℃，分批加入133g L-天門冬氨酸，保持溫度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升溫到45℃，攪拌2小時。將料液冷卻到室溫后，靜置1小時，將料液分離。再將分離后的水層冷卻到0℃，慢慢加入180ml含量為35Wt％濃鹽酸，調節(jié)PH為3左右，分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌1次。洗滌后的料液中加入15g無水硫酸鎂干燥。過濾，收集濾液進行濃縮。將濃縮液再進行過濾，干燥濾餅，得到189g?；?，收率85.5％。酰化物在50℃以下真空干燥、待用。
向1000ml的四口燒瓶中加入100g?；?、450ml乙酸乙酯，冷卻到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升溫到40～45℃，反應30分鐘，冷卻到0℃，過濾，干燥，得到69.1g環(huán)合物，收率87.3％。環(huán)合物在50℃以下真空干燥、待用。
向四口燒瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽100g和去離子水660ml，溶解后冷卻到0℃，滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml，調節(jié)PH為9.1，加入環(huán)合物78g，再滴加50Wt％的氫氧化鈉溶液200ml。加完后，繼續(xù)反應1小時。反應完畢后，加入800ml甲醇，在0℃下滴加200ml濃鹽酸，將析出的白色固體抽濾、洗滌，得到131.3g阿斯巴甜粗產品。
將上述粗產品用去離子水重結晶，同時用活性炭脫色，最后進行干燥，得到61.3g阿斯巴甜成品，重結晶收率46.7％。整個制備過程中阿斯巴甜的總收率為34.9％。
權利要求
1.一種制備阿斯巴甜的方法，以L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，按照以下步驟進行制備①在-10～10℃低溫下將L-天門冬氨酸與液堿混合，然后加入硫?；瘎?，并以甲醇、乙醇或者丁醇中的一種物質作為有機溶劑，升溫至35～60℃，反應1～5小時，冷卻后將水層分離出來，用酸液調節(jié)PH值為2～5之間，萃取、洗滌、干燥，得到酰化物；②將步驟①所得到的?；锶芙庥邗ヮ惢蛎杨愑袡C溶劑中，在-10～10℃低溫下向溶液中加入成環(huán)試劑，升溫到30～65℃，反應0.5～3小時，然后冷卻到0℃以下，過濾、干燥，得到環(huán)合物；③將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于水，冷卻到-10～10℃，滴加液堿，調節(jié)PH值為8～11，加入步驟②所得到的環(huán)合物，然后再加入液堿，反應0.5～3小時，再加入甲醇，冷卻到-10～10℃，滴加酸液調節(jié)PH值為3～6，過濾，得到阿斯巴甜粗品；④用去離子水將步驟③所得到的阿斯巴甜粗品重結晶，重結晶過程中用活性炭脫色，即得阿斯巴甜成品。
2.按照權利要求1所述的制備阿斯巴甜的方法，其特征在于步驟①中，L-天門冬氨酸與液堿的摩爾用量之比為1∶1～1∶5；L-天門冬氨酸與硫?；瘎┑哪栍昧恐葹?∶1～1∶3.5；加入的有機溶劑與硫酰化劑的重量之比為3∶1～10∶1。
3.按照權利要求1所述得制備阿斯巴甜得方法，其特征在于步驟②中，所述酯類或醚類有機溶劑是乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙醚或者丁醚；所述成環(huán)試劑是三溴化磷或者三氯化磷，其用量與步驟①所得到的?；锏目偭康哪栔葹?∶1～5∶1。
4.按照權利要求1所述的制備阿斯巴甜的方法，其特征在于步驟③中，L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的用量與步驟②所得到的環(huán)合物的總量的摩爾之比為0.25∶1～1∶1；調節(jié)PH之后，第二次加入的液堿與環(huán)合物的重量之比為1.5∶1～4∶1；甲醇的投料重量為環(huán)合物的5～10倍。
5.按照權利要求1所述的制備阿斯巴甜的方法，其特征在于步驟④中，阿斯巴甜粗品、去離子水、活性炭三者的重量比為1∶(10～20)∶(0.01～0.3)。
6.按照權利要求1～5所述的任意一種制備阿斯巴甜的方法，其特征在于步驟①中所述的硫?；瘎┦橇蚣谆姿峒柞?、硫甲基甲酸乙酯、硫乙基甲酸甲酯或者硫乙基甲酸乙酯。
7.按照權利要求1～5所述的任意一種制備阿斯巴甜的方法，其特征在于步驟①～③中，所述的液堿是重量濃度為30～60％的氫氧化鈉水溶液，所述的酸液是重量濃度為30～38％的鹽酸。
8.按照權利要求1～5所述的任意一種制備阿斯巴甜的方法，其特征在于將步驟①～③得到的中間體或者半成品在50℃以下真空干燥，然后提供給下一步使用或處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學合成法制備阿斯巴甜。采用硫酰化劑作為保護劑，對L－天門冬氨酸的氨基和α－羧基進行保護和活化，制得L－天門冬氨酸的?；铮缓蠹尤氤森h(huán)試劑發(fā)生成環(huán)反應生成環(huán)合物，環(huán)合物再經過縮合而得到阿斯巴甜產品。其中，硫?；瘎┡cL－天門冬氨酸反應生成?；镞^程中選擇性高，副反應少，得到的?；锓磻^為徹底、雜質含量少；?；?、成環(huán)、縮合三步主要反應都屬于均相反應過程，且在低溫下進行，易于操作控制，反應后的產物易于分離、提純；可以用甲醇、醋酸乙酯等常規(guī)有機物作為反應溶劑，加工成本低，對環(huán)境的污染相對較小，后處理及回用較為方便；制得的阿斯巴甜產品純度高、收率高。
文檔編號C07K5/00GK1634977SQ20041006578
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月18日 優(yōu)先權日2004年11月18日
發(fā)明者王方大, 蔡亞, 王立成 申請人:常州市牛塘化工廠