專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺或其鹽和制法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)有機(jī)小分子N- (4- (4- (3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要疾病之一我國(guó)每年因癌癥而死亡的人數(shù)在100萬(wàn)人以上，且呈逐年上升趨勢(shì)，已成為僅次于心血管疾病的人類(lèi)第二大殺手。目前對(duì)于癌癥的治療主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法，其中化學(xué)藥物治療在癌癥的治療中占有舉足輕重的地位。傳統(tǒng)的抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類(lèi)藥物，這類(lèi)抗癌藥物主要作用于細(xì)胞DNA、RNA和微觀(guān)蛋白等物質(zhì)，大多數(shù)沒(méi)有選擇性，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷機(jī)體的正常細(xì)胞，具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。為了克服傳統(tǒng)抗癌藥物的這些顯著不足，具有靶向特征的有機(jī)小分子抗癌新藥的研究開(kāi)發(fā)非常活躍，這類(lèi)研究利用有機(jī)小分子抗癌新藥中分子或結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的靶向性，達(dá)到顯著提高抗癌藥物的選擇性、降低抗癌藥物的毒性的目的。雜環(huán)化合物是一類(lèi)具有生物活性的物質(zhì)，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，許多雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元如嗎啉、哌嗪基、嘧啶環(huán)、噻唑和喹唑啉等已成為抗癌新藥中不可或缺的結(jié)構(gòu)單元，而且這些結(jié)構(gòu)單元還能使抗癌新藥具有靶向性。雖然國(guó)內(nèi)、國(guó)外在利用雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元開(kāi)發(fā)抗癌新藥方面已有不少文獻(xiàn)的報(bào)道，但是由于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)類(lèi)化合物在體內(nèi)不同組織中的分布和生物利用度不盡相同，目前能夠在抗癌藥物中應(yīng)用的有機(jī)小分子類(lèi)靶向抗癌藥物的種類(lèi)有限，而且存在癌細(xì)胞的抑制效果不理想等問(wèn)題。盡管目前報(bào)道的雜環(huán)類(lèi)化合物在抑制癌細(xì)胞的異常增長(zhǎng)和提高對(duì)癌細(xì)胞的選擇性等方面顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，但仍然有很多不盡人意之處。因此，利用雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性，進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)更多、效果更好的雜環(huán)類(lèi)抗癌新藥具有重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有的有機(jī)小分子類(lèi)靶向抗癌藥物其存在種類(lèi)有限、癌癥治療效果仍不理想的問(wèn)題，提供一種具有較好抗癌活性的N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述N-(4-(4_(3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶_2_基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述N-(4-(4_(3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶_2_基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下方案予以實(shí)現(xiàn)的
權(quán)利要求
1. 一種N- (4- (4- (3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-(4- (4- (3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或乳酸鹽。
3.權(quán)利要求I所述N-(4- (4- (3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該制備方法步驟如下 步驟I. 2-胺基-4- (4- (3-氟苯基)哌嗪)嘧啶的制備 以2-氨基-4-氯嘧啶和4- (3-氟苯基)哌嗪為原料，在叔胺催化劑和溶劑的存在下，在20 80°C下反應(yīng)4 24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，收集有機(jī)相，有機(jī)相先用NaOH溶液洗滌，再用蒸溜水洗滌至有機(jī)相為中性，最后在有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將有機(jī)相濃縮后，以乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾，收集濾紙上的白色粉末，于真空干燥箱中干燥，得到2-胺基-4-(4-(3-氟苯基)哌嗪)嘧啶，其結(jié)構(gòu)式如式(II)所示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，2-氨基-4-氯嘧啶和4- (3-氟苯基)哌嗪的摩爾比為I: O. 33 3 ;所述步驟2中，2-胺基-4_ (4- (3-氟苯基)哌嗪)嘧啶(II)與取代噻唑酸或取代氫化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氫化噻唑酰氯的摩爾比為1:0. 33 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，叔胺催化劑選自三乙胺、三亞乙基二胺、四甲基丁二胺、N，N- 二甲基芐胺、N-乙基嗎啉、N，N- 二甲基環(huán)已胺、N，N-甲基二環(huán)已基胺、N-甲基嗎啉、N，N-二乙基哌嗪或N，N-二甲基哌嗪中的一種或一種以上混合物；所述溶劑選自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、吡啶、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、環(huán)已酮或N，N-二甲基甲酰胺的一種或一種以上混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，首先控制溫度為-5 5°C，在反應(yīng)器中加入催化劑和溶劑，然后在攪拌下向反應(yīng)器中加入含有取代噻唑酸或取代氫化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氫化噻唑酰氯的二氯甲烷溶液，攪拌20 50min，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加步驟I所得的2-胺基-4-(4-(3-氟苯基)哌嗪)嘧啶(II)，并升溫至25 85°C反應(yīng)8 48小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，催化劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、I- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、4-N，N- 二甲基吡啶、I-羥基苯并三氮唑、6-氯-I-羥基苯并三氮唑或I-羥基-7-氮雜環(huán)苯并三唑中的一種或一種以上混合物；所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、環(huán)已酮或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或一種以上混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，硅膠柱層析的流動(dòng)相為乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、丁酮、環(huán)已烷或正已烷中的一種或一種以上的混合溶劑。
9.權(quán)利要求I所述N-(4- (4- (3-氟苯基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)構(gòu)式(I)的N-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺類(lèi)化合物，其中R為或；當(dāng)X2為-CH3時(shí)，X1取自-H、、、、、或-Br中的任意一種；當(dāng)X2為-H時(shí)，X1取自-H、-Br、-Cl中的任意一種；X3取自-H或中的任意一種；X4取自-H。本發(fā)明還提供其在藥學(xué)上可接受的有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或乳酸鹽。本發(fā)明最后還涉及該化合物的制備方法，以及該化合物和其藥學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。(Ⅰ)
文檔編號(hào)C07D417/12GK102924441SQ201210194009
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者劉芳, 謝曉瓊, 何經(jīng)緯, 王忠雨, 黃唯燕, 劉偉, 廖速波 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué), 廣州市柏斯特新材料有限公司