一種曲司氯銨緩釋組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種曲司氯銨緩釋組合物及其制備方法，所述曲司氯銨緩釋組合物通過(guò)將活性藥物成分曲司氯銨與腸溶材料及緩釋材料以特定比例直接混合作為緩釋包衣層，能夠集速釋、緩釋和腸溶遲釋于一體，釋藥行為、血藥濃度穩(wěn)定，降低毒副作用，且治療效果更好。本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的載藥層、包裹在載藥層上的隔離層和包裹在隔離層外的緩釋包衣層；按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40～60份，所述載藥層為20～30份，所述隔離層為1～5份，所述緩釋包衣層為20～30份；所述載藥層的活性藥物為曲司氯銨；所述緩釋包衣層由緩釋材料19～26份、腸溶材料0.8～1.8份及曲司氯銨0.2～1.2組成。
【專利說(shuō)明】一種曲司氯銨緩釋組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種曲司氯銨緩釋組合物及其制備方法，特別地，涉及一種集速釋、緩釋和腸溶遲釋于一體的曲司氯銨緩釋組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(Overactive bladder, 0ΑΒ)是排尿功能障礙常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，國(guó)際尿控協(xié)會(huì)(International Continence Society, ICS)將其定義為逼尿肌無(wú)意識(shí)收縮，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀，表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等癥狀。2007年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)頒布的《膀胱過(guò)度活動(dòng)癥診斷治療指南》將OAB定義為:“一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁”。
[0003]曲司氯銨臨床上用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB )，其是一種抗膽堿類藥物?？鼓憠A類藥物也是目前臨床治療OAB的一線藥物，其通過(guò)選擇性作用膀胱，阻滯介導(dǎo)逼尿肌收縮的M受體，阻斷乙酰膽堿與M受體結(jié)合，抑制逼尿肌不自主收縮，改善膀胱功能。區(qū)別于其他幾種抗毒蕈堿藥物，曲司氯銨為季銨鹽，具有很低的油水分配系數(shù)，很難通過(guò)細(xì)胞膜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性較低，難以通過(guò)血腦屏障，因而與OAB治療相關(guān)的不良反應(yīng)相對(duì)較少。但是，由于OAB治療的療程較長(zhǎng)，因此，臨床上仍會(huì)使患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，如口干、便秘、頭痛等，這些臨床使用上產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往是導(dǎo)致患者停止治療的主要原因，因此降低曲司氯銨的不良反應(yīng)成為OAB藥物治療中亟待解決的問(wèn)題。
[0004]目前，國(guó)內(nèi)上市的均為曲司氯銨速釋劑型，如曲司氯銨片及曲司氯銨膠囊(20mg，每天兩次)。該類藥物屬于改善癥狀藥物，需要長(zhǎng)期使用，這些速釋類型的藥物，服用次數(shù)多，長(zhǎng)期用藥難以堅(jiān)持、容易遺忘等，還會(huì)產(chǎn)生因突釋引起的反胃、眼干、便秘及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用。對(duì)此，美國(guó)ALLERGAN INC公司開(kāi)發(fā)上市了曲司氯銨緩釋膠囊，并在US2005191351A1和US2013089607A1中公開(kāi)了其曲司氯銨緩釋膠囊。該曲司氯銨緩釋膠囊是由三種不同釋放性質(zhì)的微丸(或其中兩種)混合填充而成，即，其涉及速釋、緩釋、遲釋(腸溶型)三種微丸，為此，需要進(jìn)行三種不同的包衣操作，制備工藝繁瑣，還需要配合特殊的實(shí)驗(yàn)設(shè)備完成。另外，該曲司氯銨緩釋膠囊應(yīng)用大量輔料，尤其是滑石粉和丙烯酸樹(shù)脂用量較大。雖然兩種輔料在少量的情況下是無(wú)毒無(wú)刺激性的，但是目前已有報(bào)道指出，大量使用丙烯酸樹(shù)脂時(shí)有急性和慢性不良反應(yīng)，而滑石粉吸入后有刺激性，而且長(zhǎng)期的大量接觸會(huì)導(dǎo)致肺塵癥等。
[0005]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人針對(duì)目前市場(chǎng)上該種產(chǎn)品的缺陷，提出了一種新型的曲司氯銨緩釋組合物，其以緩釋材料、腸溶材料及曲司氯銨混合作為緩釋包衣層，集速釋、緩釋和腸溶遲釋功能于一體，釋藥行為、血藥濃度穩(wěn)定，只需每日給藥一次。該新型的曲司氯銨緩釋組合物一方面可降低患者的不良反應(yīng)，并大幅度降低輔料用量，提高用藥安全性；另一方面，只需進(jìn)行一次包衣操作，簡(jiǎn)化了工藝步驟，提高效率，降低成本。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種新型的曲司氯銨緩釋組合物。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供所述曲司氯銨緩釋組合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的目的還在于提供一種曲司氯銨緩釋制劑，包括曲司氯銨緩釋膠囊和曲司氯銨緩釋片。
[0009]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所涉及的一種曲司氯銨緩釋組合物，包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的載藥層、包裹在載藥層上的隔離層和包裹在隔離層外的緩釋包衣層；按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40~60份，所述載藥層為20~30份，所述隔離層為I~5份，所述緩釋包衣層為20~30份； [0010]所述載藥層的活性藥物為曲司氯銨；所述緩釋包衣層由19~26重量份的緩釋材料、0.8~1.8重量份的腸溶材料及0.2~1.2重量份的曲司氯銨組成。
[0011]優(yōu)選地，按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40~50份，所述載藥層為25.5~30份，所述隔離層為3~4份，所述緩釋包衣層為20.5~27份。
[0012]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纖維素丸芯中的一種或多種；所述空白丸芯的粒度優(yōu)選為30~35目。
[0013]本發(fā)明中，優(yōu)選地，按重量份計(jì)，所述載藥層由曲司氯銨15~22.5份、粘合劑2~3份及抗黏劑3~4.5份組成。
[0014]其中，所述粘合劑優(yōu)選為羥丙甲基纖維素和/或羥甲基纖維素；所述抗黏劑優(yōu)選為滑石粉和/或硬脂酸鎂。
[0015]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述隔離層由歐巴代構(gòu)成。
[0016]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述緩釋材料選自乙基纖維素水分散體、乙基纖維素和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種；其中，所述丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選選自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100及尤特奇RL100中的一種或多種。優(yōu)選地，所述腸溶材料為丙烯酸樹(shù)月旨，更優(yōu)選地，所述丙烯酸樹(shù)脂選自尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO中的一種或多種。
[0017]更優(yōu)選地，按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40份，所述載藥層為30份，所述隔離層為3份，所述緩釋包衣層為27份。
[0018]本發(fā)明所述的曲司氯銨緩釋組合物，在溶出條件:漿法(加沉降籃)，轉(zhuǎn)速為50rpm、溫度為37°C，釋放介質(zhì)為:2h前為0.1N的鹽酸750mL，2h后加入200mL含有氫氧化鈉的磷酸緩沖液并調(diào)節(jié)PH至7.5下，其體外溶出2h累積溶出度15-25%，6h累積溶出度50_80%，16h累積溶出度大于等于85%。
[0019]本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0020](I)丸芯載藥:稱取載藥層的各組分原料，將其分散在乙醇水溶液中，配制成包衣液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得載藥微丸；
[0021](2)隔離層的包覆:稱取隔離層的各組分原料，將其分散在乙醇水溶液中，配制成混懸液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述混懸液包覆在步驟(1)制得的載藥微丸上；
[0022](3)緩釋包衣層的包覆:稱取緩釋包衣層的各組分原料，將其分散在溶劑中，制得緩釋包衣液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述緩釋包衣液包覆在步驟(2)制得的包覆有隔離層的載藥微丸上。[0023]上述步驟(1)~(3 )中，所述流化床的參數(shù)可以相同或不同，所述流化床的參數(shù)優(yōu)選為溫度40~45°C、進(jìn)風(fēng)頻率12~15HZ、霧化壓力L O~L 5bar、供液速度5~7ml/min ；優(yōu)選地，步驟(1)~(3)中，所述流化床的參數(shù)均相同。
[0024]特別地，在上述步驟(1)中，所述乙醇水溶液的體積百分比含量?jī)?yōu)選為50~80% ；優(yōu)選地，所述包衣液的重量體積百分比含量為20~40%。
[0025]優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述混懸液的重量體積百分比為5%，優(yōu)選地，所述乙醇溶液的體積百分比含量為50~80%。
[0026]在上述步驟(3)中，所述溶劑可以為水或乙醇水溶液。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，所述緩釋包衣液的重量體積百分比含量?jī)?yōu)選為10~15% ;當(dāng)所述溶劑為乙醇水溶液時(shí)，優(yōu)選該乙醇水溶液的體積百分比含量為70~80%，所述緩釋包衣液的重量體積百分比含量?jī)?yōu)選為
5 ~8%。
[0027]本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋膠囊，是在藥學(xué)上可接受的膠囊材中填充有上述曲司氯銨緩釋組合物，膠囊的規(guī)格為45~75mg。
[0028]本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋膠囊的制備方法，是將由上述制備方法制得的本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，填充后的膠囊的規(guī)格為45~75mg。
[0029]本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋片是由制備方法制得的本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物壓制而成。
[0030]本發(fā)明所述的曲司氯銨緩釋組合物呈微丸狀態(tài)。
[0031]本發(fā)明的有益效果在于:
[0032](I)本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物，通過(guò)將活性藥物成分曲司氯銨、腸溶材料與緩釋材料以特定比例直接混合作為緩釋包衣層，可使曲司氯銨、腸溶材料分別成為在胃中及腸道中的致孔劑，從而使得本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物能夠集速釋、緩釋和腸溶遲釋作用于一體，釋藥行為、血藥濃度穩(wěn)定，并且與在美國(guó)和歐洲上市的緩釋膠囊(由三種不同釋放性質(zhì)的微丸組成)相比，能夠達(dá)到更好的治療效果。
[0033](2)本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物，能夠減少速釋制劑因突釋引起的反胃、眼干、便秘及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用，另外，本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物，其輔料用量大大減少，尤其是滑石粉及丙烯酸樹(shù)脂的用量少，能夠提高用藥安全性。
[0034](3)本發(fā)明的曲司氯銨緩釋膠囊，每日服用一次即可保證24小時(shí)體內(nèi)平穩(wěn)有效藥物濃度，與傳統(tǒng)制劑相比，服用次數(shù)少，副作用小、容易堅(jiān)持，且可提高患者服藥的順應(yīng)性，便于患者長(zhǎng)期治療。
[0035](4)本發(fā)明的曲司氯銨緩釋組合物的制備方法，采用“一站式”制備工藝，即微丸載藥、隔離層包衣及緩釋層包衣過(guò)程均采用流化床技術(shù)，并且各步驟中的流化床工藝參數(shù)均可以相同，從而無(wú)需在更換包衣液時(shí)調(diào)整參數(shù)并重新預(yù)熱，能夠提高生產(chǎn)效率；而且，無(wú)需將物料取出待參數(shù)穩(wěn)定后重新加入，能夠減少人工操作，降低制備過(guò)程中的物料損失，大大簡(jiǎn)化工藝，節(jié)省時(shí)間，節(jié)約成本。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0036]圖1為本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)O個(gè)月時(shí)的溶出曲線。
[0037]圖2為本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)I個(gè)月時(shí)的溶出曲線。
[0038]圖3為本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)2個(gè)月時(shí)的溶出曲線。
[0039]圖4為本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3個(gè)月時(shí)的溶出曲線。
[0040]圖5為使用本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的臨床試驗(yàn)中，平均排尿頻率的變化曲線。
[0041]圖6為使用本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的臨床試驗(yàn)中，平均急迫性尿失禁的頻率變化曲線
[0042]圖7為使用本發(fā)明所涉及的曲司氯銨緩釋組合物的臨床試驗(yàn)中，平均排尿量的變化曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0043]下面，結(jié)合實(shí)施例及試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)一步進(jìn)行說(shuō)明，以便更清楚地描述本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0044]本發(fā)明中所使用的`歐代巴為商品名，購(gòu)自上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司；本發(fā)明中所使用的尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100、尤特奇RL100、尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO均為商品名，均購(gòu)自德國(guó)羅姆公司。此外，以下實(shí)施例及試驗(yàn)例中所使用的試劑除非特別聲明，均可從正規(guī)渠道常規(guī)購(gòu)得。
[0045]實(shí)施例1
[0046]通過(guò)下述制備方法制備曲司氯銨緩釋組合物。
[0047](I)丸芯載藥:按照表1所示的配比稱取曲司氯銨原料藥、粘合劑及抗黏劑，將其分散在體積百分比含量為80%的乙醇水溶液中，配制成重量體積百分比含量為20%的包衣液，采用流化床(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司，DPL1/3)工藝在表1所示的空白丸芯上進(jìn)行包衣，將所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得載藥微丸。
[0048](2)隔離層的包覆:按照表1所示的配比稱取歐巴代，將其分散在體積百分比含量為80%的乙醇水溶液中，制成重量體積百分比含量為5%的混懸液，采用流化床工藝對(duì)步驟(I)中制得的載藥微丸進(jìn)行包衣，包覆所述混懸液，制得包覆有隔離層的載藥微丸。
[0049](3)緩釋層包衣層的包覆:按照表1所示的配比稱取緩釋材料、腸溶材料及曲司氯銨，將其分散在體積百分比含量為80%乙醇水溶液中，制成重量體積百分比含量為5%的緩釋包衣液，采用流化床工藝對(duì)步驟(2)中制得的包覆有隔離層的載藥微丸進(jìn)行包衣，包覆所述緩釋包衣液，得到曲司氯銨緩釋組合物。
[0050]上述步驟(1)~(3)中，所述流化床的參數(shù)相同，均為:物料溫度40°C、進(jìn)風(fēng)頻率為12HZ、霧化壓力為1.5bar、供液速度為7ml/min。
[0051]實(shí)施例2[0052]通過(guò)下述制備方法制備曲司氯銨緩釋組合物。[0053](I)丸芯載藥:按照表1所示的配比稱取曲司氯銨原料藥、粘合劑及抗黏劑，將其分散在體積百分比含量為50%乙醇水溶液中，配制成重量體積百分比含量為40%的包衣液，采用流化床(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司，DPL1/3)工藝在表1所示的空白丸芯上進(jìn)行包衣，將所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得載藥微丸。
[0054](2)隔離層的包覆:按照表1所示的配比稱取歐巴代，將其分散在體積百分比含量為50%的乙醇水溶液中，制成重量體積百分比含量為5%的混懸液，采用流化床工藝對(duì)步驟
(I)中制得的載藥微丸進(jìn)行包衣，包覆所述混懸液，制得包覆有隔離層的載藥微丸。
[0055](3)緩釋包衣層的包覆:按照表1所示的配比稱取緩釋材料、腸溶材料及曲司氯銨，將其分散在水中，制成重量體積百分比含量為15%的緩釋包衣液，采用流化床工藝對(duì)步驟(2)中制得的包覆有隔離層的載藥組合物進(jìn)行包衣，包覆所述緩釋包衣液，得到曲司氯銨緩釋組合物。
[0056]上述步驟(1)~(3)中，所述流化床的參數(shù)相同，均為:物料溫度45°C、進(jìn)風(fēng)頻率為15HZ、霧化壓力為1.0bar、供液速度為5ml/min。
[0057]實(shí)施例3
[0058]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例1的方法制備曲司氯銨緩釋組合物，但步驟(1)中使用體積百分比含量為70%的乙醇水溶液，配置成的包衣液的重量體積百分比含量為25%。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物加入常規(guī)輔料，應(yīng)用常規(guī)技術(shù)壓制成曲司氯銨緩釋片，規(guī)格為50mg。
[0059]實(shí)施例4
[0060]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例1的方法制備曲司氯銨緩釋組合物，但步驟(3)中使用體積百分比含量為70%的乙醇水溶液，配置成的緩釋包衣液的重量體積百分比含量為8%。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為45mg。
[0061]實(shí)施例5
[0062]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例2的方法制備曲司氯銨緩釋組合物，但步驟(1)中使用體積百分比含量為50%的乙醇水溶液，配置成的包衣液的重量體積百分比含量為25%。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為50mg。
[0063]實(shí)施例6
[0064]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例2的方法制備曲司氯銨緩釋組合物。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為60mg。實(shí)施例7
[0065]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例2的方法制備曲司氯銨緩釋組合物，但步驟(3)中配置成的緩釋包衣液的重量體積百分比含量為10%。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為70mg。
[0066]實(shí)施例8
[0067]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例2的方法制備曲司氯銨緩釋組合物，但步驟(3)中配置成的緩釋包衣液的重量體積百分比含量為13%。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為45mg。
[0068]實(shí)施例9
[0069]根據(jù)表1所示的配比，按照實(shí)施例2的方法制備曲司氯銨緩釋組合物。然后，將制得的曲司氯銨緩釋組合物填充到藥學(xué)上可接受的膠囊材中，規(guī)格為75mg。
[0070]表1
【權(quán)利要求】
1.一種曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，其包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的載藥層、包裹在載藥層上的隔離層和包裹在隔離層外的緩釋包衣層； 按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40~60份，所述載藥層為20~30份，所述隔離層為I~5份，所述緩釋包衣層為20~30份； 所述載藥層的活性藥物為曲司氯銨； 所述緩釋包衣層由19~26重量份的緩釋材料、0.8~1.8重量份的腸溶材料及0.2~1.2重量份的曲司氯銨組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40~50份，所述載藥層為25.5~30份，所述隔離層為3~4份，所述緩釋包衣層為20.5 ~27 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，所述空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纖維素丸芯中的一種或多種；優(yōu)選地，所述空白丸芯的粒度為30~35目。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，所述載藥層含有曲司氯銨15~22.5份、粘合劑2~3份及抗黏劑3~4.5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，所述粘合劑為羥丙甲基纖維素和/或羥甲基纖維素； 優(yōu)選地，所述抗黏劑為滑石粉和/或硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，所述隔離層由歐巴代構(gòu)成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，所述緩釋材料選自乙基纖維素水分散體、乙基纖維素和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種，所述丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選選自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100及尤特奇RL100中的一種或多種；優(yōu)選地，所述腸溶材料為丙烯酸樹(shù)脂，所述丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選選自尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，按重量份計(jì)，所述空白丸芯為40份，所述載藥層為30份，所述隔離層為3份，所述緩釋包衣層為優(yōu)選為27份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物，其特征在于，在溶出條件:漿法(加沉降籃)，轉(zhuǎn)速為50rpm、溫度為37°C，釋放介質(zhì)為:2h前為0.1N的鹽酸750mL，2h后加入200mL含有氫氧化鈉的磷酸緩沖液并調(diào)節(jié)pH至7.5下，其體外溶出2h累積溶出度為15-25%，6h累積溶出度為50-80%，16h累積溶出度大于等于85%。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (O丸芯載藥:稱取載藥層的各組分原料，將其分散在乙醇水溶液中，配制成包衣液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得載藥微丸； (2)隔離層的包覆:稱取隔離層的各組分原料，將其分散在乙醇水溶液中，配制成混懸液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述混懸液包覆在步驟(1)制得的載藥微丸上； (3)緩釋包衣層的包覆:稱取緩釋包衣層的各組分原料，將其分散在溶劑中，制得緩釋包衣液；然后通過(guò)流化床包衣，將所述緩釋包衣液包覆在步驟(2)制得的包覆有隔離層的載藥微丸上，即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)~(3)中，所述流化床的參數(shù)相同或不同，為溫度40~45°C、進(jìn)風(fēng)頻率12~15HZ、霧化壓力1.0~1.5bar、供液速度5~7ml/min ;優(yōu)選地,步驟(1)~(3)中,所述流化床的參數(shù)均相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述乙醇水溶液的體積百分比含量為50~80% ;優(yōu)選地，所述包衣液的重量體積百分比含量為20~40%。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述溶劑為水，所述緩釋包衣液的重量體積百分比含量為10~15%。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述溶劑為體積百分比含量為70~80%的乙醇水溶液，優(yōu)選地，所述緩釋包衣液的重量體積百分比含量為5~8%。
15.一種曲 司氯銨緩釋制劑，其特征在于，所述制劑由權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的曲司氯銨緩釋組合物制成，所述制劑包括曲司氯銨緩釋膠囊和曲司氯銨緩釋片。
【文檔編號(hào)】A61K9/30GK103690506SQ201310554549
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】譚劍平, 尹秀菊, 蔣立新 申請(qǐng)人:舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司, 北京舒泰神新藥研究有限公司