專利名稱：腸頂端膜鈉/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)的芳基氟磷酸酯抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以抑制腸頂端膜鈉介導(dǎo)的磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)的親水性芳基氟磷酸酯，降低血磷酸鹽的有效治療方法，治療高磷酸鹽血癥的方法，以及制備抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是慢性腎衰竭(CRF)的一種常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良、高血壓、代謝性酸中毒，并引起心臟疾病。由于腎磷酸鹽排泄的降低，認(rèn)為高磷酸鹽血癥會引起慢性腎功能不全患者中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。最近，已經(jīng)確定通過減少磷酸鹽負(fù)荷可以減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)并可能保持腎功能。在哺乳動物中，腸道磷酸鹽吸收發(fā)生在近端小腸(十二指腸和空腸)的刷狀緣膜。磷酸鹽的吸收具有主動部分和被動部分。沿其電化學(xué)電位梯度降低方向的磷酸鹽的主動攝取通過Na+/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同Na+的攝取相結(jié)合。磷酸鹽吸收的主動部分受膳食磷和血清1，25-二羥基維生素D3的調(diào)控。已報道膳食磷的變化改變NaPi II b在腸道中的表達(dá)。Na+非依賴性磷酸鹽的攝取通過未知機(jī)制沿其電化學(xué)電位梯度降低方向進(jìn)行。磷酸鹽穿過腸道基底膜的運(yùn)輸機(jī)制尚未確定。查爾酮是一類具有重要生物活性的芳香酮，它們對膜運(yùn)輸?shù)挠绊懯潜娝苤摹８ぼ兆鳛椴闋柾囊粏T是一種強(qiáng)效的腎和腸道刷狀緣膜Na+/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑。根皮苷的配基，根皮素，抑制包括帶3蛋白(AE-1，9，10)和易化擴(kuò)散葡萄糖載體(GLUT-4, 9, 14)在內(nèi)的各種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。磷酸化的根皮素衍生物，2’ -PP,已被證明是一種針對腸道Na+/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白但不針對主要的腎近曲小管Na+/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的強(qiáng)效抑制劑。2’-PP用于治療高磷酸鹽血癥的主要限制在于它是一種磷酸酯，因此，它可以被磷酸酶，包括腸頂端膜磷酸酶、堿性磷酸酶降解。因此，為了開發(fā)新的和更有效的旨在治療由CRF引起的并會導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良、高血壓、代謝性酸中毒并引起心臟疾病的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物，將不斷需要新的或改進(jìn)的抑制腸頂端膜Na+介導(dǎo)的磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)的試劑。相比眾所周知的可以有效治療CRF的2’ -PP，2’ -FPP比它強(qiáng)效30倍而且對酯酶更穩(wěn)定，代表了優(yōu)于2’ -PP的主要進(jìn)步和改善。在此描述的化合物、組合物和方法針對這些需求和其它目的。發(fā)明概述本發(fā)明特別提供式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用的鹽，其中R是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
3.權(quán)利要求I到2任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中W選自NRa和O。
4.權(quán)利要求I到2任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中W是O。
5.權(quán)利要求I到4任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中Z選自單鍵和-C(0)-。
6.權(quán)利要求I到4任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中Z是-C(0)-。
7.權(quán)利要求I到6任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中X1和X2獨立地選自O(shè)H和NH2。
8.權(quán)利要求I到6任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中X1和X2均為0H。
9.權(quán)利要求I到8任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中η是I或2。
10.權(quán)利要求I到9任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中m是I或2。
11.權(quán)利要求I到10任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中m是2，以及η是I。
12.權(quán)利要求I到11任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中R是-CH2-CH2-,以及Z是-C(O)-ο
13.權(quán)利要求I到12任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中W是0，以及X1和X2均為OH0
14.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物為
15.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為
16.組合物，其含有權(quán)利要求I的化合物或其可藥用的鹽以及至少一種可藥用的載體。
17.治療在哺乳動物對象中由血磷酸鹽水平升高所引起的或和血磷酸鹽水平升高相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括鑒定希望降低血磷酸鹽水平的對象；以及給該對象施用治療有效量的式I的化合物
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述對象是哺乳動物。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述對象是人。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物經(jīng)口施用。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所施用的化合物是
22.治療在有需要的患者中由血磷酸鹽水平升高所引起的或和血磷酸鹽水平升高相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或組合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病為慢性腎衰竭。
24.權(quán)利要求23的方法，其中慢性腎衰竭相關(guān)于和/或伴隨有高磷酸鹽血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營養(yǎng)不良、高血壓、代謝性酸中毒或心臟疾病。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物為
26.制備式I的化合物或其可藥用的鹽的方法，
27.權(quán)利要求26的方法，其中Pr1是
28.權(quán)利要求26的方法，其中Pr2是芐基。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述磷酸化試劑是亞磷酸酯。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述亞磷酸酯是亞磷酸二芐酯。
31.權(quán)利要求26的方法，其中所述磷酸化試劑是膦酸。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述膦酸是氟膦酸。
33.權(quán)利要求26的方法，其中所述還原劑包含氫氣和過渡金屬。
34.權(quán)利要求26的方法，其中所述氟化劑是二硝基氟苯。
35.權(quán)利要求26的方法，其中所述氟化劑是氫氟酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟磷酸化物及其藥物組合物，所述化合物及其組合物是腸頂端鈉/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑，可用于治療高磷酸鹽血癥、降低血磷酸鹽水平以及治療高血壓。
文檔編號C07F9/14GK102918050SQ201180021463
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者布萊恩·皮爾斯, 拉里·斯洛莫維茨 申請人:多普斯公司