專利名稱：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供的是用于減少動(dòng)物中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA和蛋白的表達(dá)的方法、化合物和組合物。此類方法、化合物和組合物可用于例如治療、預(yù)防或減輕轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)(也稱為前白蛋白、高甲狀腺血癥、白蛋白異常性甲狀腺素；老年全身性淀粉樣變性、淀粉樣多神經(jīng)病、淀粉樣變性1、PALB ;白蛋白異常性HST2651 ；TBPA ;白蛋白異常性、機(jī)能正常的高甲狀腺血癥)是對甲狀腺素和視黃醇的轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)責(zé)的血清/血漿和腦脊液蛋白(Sakaki等人，Mol Biol Med. 1989，6 :161_8)。結(jié)構(gòu)上，TTR是同源四聚體；蛋白的點(diǎn)突變和錯(cuò)折疊導(dǎo)致淀粉樣原纖維的沉積，并且與例如老年全身性淀粉樣變性(SSA)、家族性淀粉樣多神經(jīng)病(FAP)和家族性淀粉樣心肌病(FAC)相關(guān)。TTR主要由腦的脈絡(luò)叢和肝，以及在較小程度上由人的視網(wǎng)膜合成(Palha，ClinChem Lab Medd，2002，40，1292-1300)。在肝中合成的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白分泌至血液，而源于脈絡(luò)叢的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白注定分泌至CSF。在脈絡(luò)叢中，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白合成表示約20%的總局部蛋白合成以及高達(dá)25%的總CSF蛋白(Dickson等人，J Biol Chem, 1986, 261,3475-3478)。

利用基因和免疫組織化學(xué)的診斷試驗(yàn)的可用性，已在全世界很多國家中發(fā)現(xiàn)患有TTR淀粉樣變性。最近研究表明TTR淀粉樣變性不是先前所認(rèn)為的罕見的地方病，并且可影響高達(dá) 25% 的老年人群(Tanskanen 等人，Ann Med. 2008 ；40(3) :232-9)。在生物化學(xué)水平下，TTR被鑒定為FAP患者的淀粉樣沉積物中的主要蛋白組分(Costa 等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA1978, 75 :4499-4503)并且之后，在該蛋白的30位用蛋氨酸取代纈氨酸被發(fā)現(xiàn)是引起疾病的最常用的分子效應(yīng)(Saraiva等人，J. Clin.1nvest. 1984，74 :104-119)。在FAP中，TTR聚集物和淀粉樣原纖維的廣泛分布的全身性胞外沉積遍及結(jié)締組織發(fā)生，特別是外周神經(jīng)系統(tǒng)(Sousa和Saraiva, Prog.Neurobiol. 2003,71 =385-400)。TTR沉積后，軸突退化發(fā)生，在低直徑的無髓鞘和有髓鞘纖維中起始，并且最終導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)位點(diǎn)的神經(jīng)元喪失。本文所述的化合物和治療方法提供了相比于目前對于TTR相關(guān)病癥可用的治療選擇的顯著優(yōu)勢。TTR淀粉樣變性通常在十年內(nèi)導(dǎo)致死亡，并且直至最近，被認(rèn)為是不可治愈的。肝移植是在家族性案例中被野生型(WT)等位基因替代疾病相關(guān)的等位基因的有效方式，因?yàn)楦瓮ǔＪ谴俚矸蹣覶TR的來源。盡管肝移植作為基因療法的形式是有效的，但是其不是沒有問題的。移植由于以下因素變得復(fù)雜受者和供者的侵入性外科手術(shù)的需要、長期移植術(shù)后免疫抑制療法、供者缺乏、其高成本和大量由于其疾病進(jìn)展而非良好候選者的TR淀粉樣變性患者。不幸的是，心臟性淀粉樣變性甚至在肝移植后在一些家庭性患者中進(jìn)展，因?yàn)閃T TTR經(jīng)常持續(xù)沉積。TTR的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)沉積也未被移植所緩解，歸因于通過脈絡(luò)叢的合成。移植不是最流行TTR疾病老年全身性淀粉樣變性(SSA)的可行選擇，影響約25%的由于WT TTR的沉積而引起的超過80的那些。反義技術(shù)作為用于減少某些基因產(chǎn)物的表達(dá)的有效方法出現(xiàn)并且由此可證明其可獨(dú)特地用于多種調(diào)節(jié)TTR的治療、診斷和研究應(yīng)用(參見U.S.專利申請No.2008/0039418 和 2007/0299027)。本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)的組合物和方法。用于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)的反義化合物于前述公布的專利申請中公開。然而，仍保持對另外此類化合物的需要。發(fā)明概述本文提供的是用于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)mRNA和蛋白的表達(dá)的方法、化合物和組合物。在某些實(shí)施方案中，可用于調(diào)節(jié)TTRmRNA和蛋白的表達(dá)的化合物是反義化合物。在某些實(shí)施方案中，反義化合物是反義寡核苷酸。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)可在細(xì)胞或組織中發(fā)生。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞或組織是在動(dòng)物中。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，TTR mRNA水平被減少。在某些實(shí)施方案中，TTR蛋白水平被減少。此類減少可以時(shí)間依賴性方式或以劑量依賴性方式發(fā)生。本文提供的是用于調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)和治療、預(yù)防、延緩或減輕轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性和或其癥狀的方法、化合物和組合物。在某些實(shí)施方案中的是用于調(diào)節(jié)表達(dá)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白和治療、預(yù)防、延緩或減輕轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣病或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)淀粉樣變性(例如，遺傳性TTR淀粉樣變性、軟腦膜淀粉樣變性、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 淀粉樣多神經(jīng)病、家族性淀粉樣多神經(jīng)病、家族性淀粉樣心肌病或老年全身性淀粉樣變性)的方法、化合物和組合物。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID勵(lì)25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID N0:25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。
在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治 療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19
或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO : 25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQID NO :25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19 或 20 個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID ΝΟ:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。 在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO : 25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO :25、80、86或87中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由8至80個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至50個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由12至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由15至25個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由18至21個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè) 核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID N0:1或SEQ IDNO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由20至30個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ IDNO 80中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，處于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性危險(xiǎn)或患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQID NO 2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸互補(bǔ)；或治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成且具有核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述核堿基序列包含選自SEQ ID N080中所述的任何一個(gè)核堿基序列的核堿基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用以下化合物來治療治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸100%互補(bǔ)；或治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成且具有SEQ ID N0:80中所述的核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物來治療，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸100%互補(bǔ)；并且其中所述化合物包含由20個(gè)連接核苷組成且具有SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸。在某些實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的動(dòng)物通過向動(dòng)物施用治療有效量的包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物來治療，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1中所示的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸100%互補(bǔ)；其中所述化合物包含由20個(gè)連接核苷組成且具有SEQ ID NO 80中所述的核堿基序列的經(jīng)修飾的寡核苷酸；并且其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸在兩個(gè)獨(dú)立地具有5個(gè)連接的經(jīng)修飾的核苷的翼區(qū)段之間具有10個(gè)連接脫氧核苷的缺口區(qū)段。在某些實(shí)施方案中，翼區(qū)段中的一個(gè)或多個(gè)經(jīng)修飾的核苷具有經(jīng)修飾的糖。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的核苷是2’-取代的核苷。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的核苷是2’ -MOE核苷。在某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)可在細(xì)胞、組織、器官或生物體中發(fā)生。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞、組織或器官是在動(dòng)物中。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA水平被減少。在某些實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白蛋白水平被減少。此類減少可以時(shí)間依賴性方式或以劑量依賴性方式發(fā)生。還提供的是用于預(yù)防、治療和減輕與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關(guān)的疾病、病癥和疾患的方法、化合物和組合物。在某些實(shí)施方案中，此類疾病、病癥和疾患是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關(guān)的疾病、病癥`或疾患。在某些實(shí)施方案中，治療方法包括向需要其的個(gè)體施用TTR反義化合物。在某些實(shí)施方案中，治療方法包括向需要其的個(gè)體施用TTR反義寡核苷酸。在某些實(shí)施方案中，治療方法包括向需要其的個(gè)體施用轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白反義寡核苷酸和額外療法。發(fā)明詳述應(yīng)理解，前述一般描述和以下詳細(xì)描述僅僅是示例性的且說明性的，并不限制如要求保護(hù)的本發(fā)明。在本文，使用的單數(shù)包括復(fù)數(shù)，除非另有明確指出。如本文所用的，使用的“或”意指“和/或”，除非另有指出。而且，使用的術(shù)語“包括”以及其它形式例如“包括”和“被包括”并不是限制性的。同時(shí)，術(shù)語例如“要素”或“組分”包含要素和組分兩者，包含一個(gè)單元和要素以及包含一個(gè)以上亞單元的組分，除非另有明確指出。本文所述的部分標(biāo)題僅僅是為了組織的目的并不應(yīng)理解為限制所述的主題。本申請引用的所有文件、或文件的一部分(包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍和書籍)據(jù)此通過引用清楚(針對本文所述的文件以及其整體)并入。定義除非提供了明確定義，否則結(jié)合本文所述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)、以及醫(yī)藥和制藥化學(xué)所用的命名法、以及它們的方法和技術(shù)是本領(lǐng)熟知且常用的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于化學(xué)合成以及化學(xué)分析。當(dāng)允許時(shí)，所有專利、申請、公布的申請和其它公布、GENBANK登記號(hào)及可通過數(shù)據(jù)庫例如 National Center for BiotechnologyInformation (NCBI)和其它在本整個(gè)公開中提及的數(shù)據(jù)獲得的相關(guān)序列信息通過引用(針對本文所論述的文件的部分以及其整體)并入本文。除非另有指出，下列術(shù)語具有以下含義“2’ -O-甲氧基乙基”(也稱為2’ -MOE和2’ -O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基環(huán)的2’位的O-甲氧基-乙基修飾。2’ -O-甲氧基乙基修飾的糖是經(jīng)修飾的糖?！?’ -O-甲氧基乙基核苷酸”意指包含2’ -O-甲氧基乙基修飾的糖部分的核苷酸。“ 5-甲基胞嘧啶”意指用與5 ’位連接的甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是經(jīng)修飾的核堿基?！盎钚运幱脛?Active pharmaceutical agent) ”意指當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)提供了治療益處的藥物組合物中的物質(zhì)。例如，在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的反義寡核苷酸是活性藥用劑。“活性靶區(qū)域”或“靶區(qū)域”意指靶向一個(gè)或多個(gè)活性反義化合物的區(qū)域。“活性反義化合物”意指減少靶核酸水平或蛋白水平的反義化合物。“伴隨施用(Administered concomitantly) ”是指以兩種活性劑的藥理學(xué)作用在患者中同時(shí)出現(xiàn)的任何方式共施用兩種活性劑。伴隨施用不需要兩種活性劑以單一藥物組合物、以相同劑量形式或通過相同施用途徑施用。兩種活性劑的效應(yīng)不需要同時(shí)顯示它們自身。效應(yīng)僅需要在一定時(shí)段 內(nèi)重疊并且不需要共存?！笆┯谩币庵附o個(gè)體提供藥用劑，并且包括但不限于通過醫(yī)學(xué)專業(yè)人員施用和自身施用?！皽p輕”是指減輕相關(guān)疾病、病癥或疾患的至少一個(gè)指標(biāo)、癥狀或癥候。指標(biāo)的嚴(yán)重度可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的主觀或客觀量度來確定?！暗矸蹣幼冃浴笔怯筛鞣N體組織中的異常蛋白(淀粉樣蛋白或淀粉樣原纖維)沉積物引起的一組疾病或病癥。淀粉樣蛋白可沉積在身體的一個(gè)特定區(qū)域(局限性淀粉樣變性)或它們可遍及身體沉積(全身性淀粉樣變性)。有三種類型的全身性淀粉樣變性原發(fā)性(AL)、繼發(fā)性(AA)和家族性(ATTR)。原發(fā)性淀粉樣變性與任何其它疾病無關(guān)并且被認(rèn)為其自身的疾病實(shí)體。繼發(fā)性淀粉樣變性作為另一種疾病的結(jié)果而發(fā)生。家族性地中海熱是家族性(遺傳性)淀粉樣變性。“動(dòng)物”是指人或非-人動(dòng)物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬和非-人靈長類，包括但不限于猴和猩猩?！胺戳x活性”意指歸因于反義化合物與其靶核酸的雜交的任何可檢測或可測量的活性。在某些實(shí)施方案中，反義活性是由此類靶核酸編碼的把核酸或蛋白的量或表達(dá)的減少?！胺戳x化合物”意指能夠通過氫鍵合經(jīng)受與靶核酸雜交的寡聚化合物?！胺戳x抑制”意指在與靶核酸互補(bǔ)的反義化合物的存在下靶核酸水平或靶蛋白水平相比于在反義化合物存在下的靶核酸水平或靶蛋白水平的減少?！胺戳x寡核苷酸”意指具有允許與相應(yīng)的靶核酸區(qū)域或區(qū)段雜交的核堿基序列的單鏈寡核苷酸。如本文所用的，術(shù)語“反義寡核苷酸”包括本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物?！半p環(huán)糖”意指通過兩個(gè)非孿位環(huán)原子的橋接修飾的呋喃糖基環(huán)。雙環(huán)糖是經(jīng)修飾的糖?！半p環(huán)核酸”或“BNA”是指核苷或核苷酸，其中該核苷或核苷酸的呋喃糖部分包括連接呋喃糖環(huán)上的兩個(gè)碳原子的橋，由此形成雙環(huán)系統(tǒng)?！懊苯Y(jié)構(gòu)”或“端帽部分”意指已在反義化合物的任一末端并入的化學(xué)修飾?！爸袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS) ”是指包封在腦膜中的脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)。其包含大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)，并且由腦(在具有腦的脊椎動(dòng)物中)和脊髓組成。CNS包含在背側(cè)腔內(nèi)，腦在顱腔內(nèi)，并且脊髓在脊腔內(nèi)。腦還受顱骨保護(hù)，并且脊髓在脊椎動(dòng)物中還受椎骨保護(hù)。“化學(xué)上不同的區(qū)域”是指以某種方式化學(xué)上不同于同一反義化合物的另一區(qū)域的反義化合物的區(qū)域。例如，具有2’ -O-甲氧基乙基核苷酸的區(qū)域化學(xué)上不同于具有無2’ -O-甲氧基乙基修飾的核苷酸的區(qū)域?！扒逗戏戳x化合物”意指具有至少兩個(gè)化學(xué)上不同的區(qū)域的反義化合物?！懊}絡(luò)叢”是產(chǎn)生 腦脊髓液(CSF)的腦室上的區(qū)域?！肮彩┯谩币庵附o個(gè)體施用兩種或更多種藥用劑。兩種或更多種藥用劑可以在單一藥物組合物中，或可以在分開的藥物組合物中。兩種或更多種藥用劑中的每一種可通過相同或不同的施用路徑施用。共施用包括平行或相繼施用?！盎パa(bǔ)性”意指第一核酸與第二核酸的核堿基之間配對的能力?！斑B續(xù)核堿基”意指彼此直接相鄰的核堿基?！跋♂寗币庵附M合物中缺少藥理學(xué)活性但是藥學(xué)上必需或期望的成分。例如，注射型組合物中的稀釋劑可以是液體，例如鹽水溶液?！皠┝俊币庵冈趩蝹€(gè)施用中或在指定時(shí)間內(nèi)提供的指定量的藥用劑。在某些實(shí)施方案中，劑量可在一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)大丸劑(bolus)、片劑或注射劑中施用。例如,在某些實(shí)施方案中，當(dāng)期望皮下施用時(shí)，所需劑量需要不易由單次注射調(diào)節(jié)的體積，因此，兩個(gè)或更多個(gè)注射可用于實(shí)現(xiàn)所需劑量。在某些實(shí)施方案中，藥用劑通過在延長的時(shí)段內(nèi)或連續(xù)地輸注來施用。劑量可被陳述為每小時(shí)、每天、每周或每月藥用劑的量?！坝行Я俊币庵缸阋栽谛枰钚詣┑膫€(gè)體中實(shí)現(xiàn)所需生理學(xué)結(jié)果的活性藥用劑的量。有效量可在個(gè)體間變化，取決于待治療個(gè)體的健康和身體條件、待治療個(gè)體的分類群、組合物的制劑、個(gè)體的醫(yī)療條件的評價(jià)、以及其它相關(guān)因素?！凹易逍缘矸蹣幼冃浴被颉斑z傳性淀粉樣變性”是繼承性淀粉樣變性的形式?！凹易逍缘矸蹣佣嗌窠?jīng)病”或“FAP”是基因遺傳的神經(jīng)退行性病癥，其特征在于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的淀粉樣變體的全身性沉積，引起進(jìn)行性感覺性和運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病變?！巴耆パa(bǔ)”或“100%互補(bǔ)”意指第一核酸的核堿基序列的每個(gè)核堿基在第二核酸的第二核堿基序列中具有互補(bǔ)核堿基。在某些實(shí)施方案中，第一核酸是反義化合物且靶核酸是第二核酸?！叭笨诨w(Gapmer) ”意指其中具有多個(gè)支持RNA酶H切割的核苷的內(nèi)部區(qū)域位于具有一個(gè)或多個(gè)核苷的外部區(qū)域的嵌合反義化合物，其中包含內(nèi)部區(qū)域的核苷化學(xué)上不同于包含外部區(qū)域的核苷。內(nèi)部區(qū)域可被稱為“缺口區(qū)段”且外部區(qū)域可被稱為“翼區(qū)段”。
“缺口加寬的”意指具有12或更多個(gè)連續(xù)2’ -脫氧核糖核苷的缺口區(qū)段的嵌合反義化合物的位置在具有I至6個(gè)核苷的5’和3’翼區(qū)段之間和與所述5’和3’翼區(qū)段直接相鄰?！斑z傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)淀粉樣變性”是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白、甲狀腺素和維生素A的血漿運(yùn)輸?shù)鞍椎耐蛔円鸬娜硇约膊?。其最通常與外周神經(jīng)病變和限制性心肌病相關(guān)，但是遍及身體的血管壁和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)中的淀粉樣沉積物通常引起其它器官系統(tǒng)的功能障礙。胃腸蠕動(dòng)異常在具有便秘、腹瀉和由延遲胃排空引起的早期飽滿感的疾病中是常見的。淀粉樣蛋白在腕中的結(jié)締組織沉積物引起腕管綜合癥。脊血管及周圍結(jié)構(gòu)中的淀粉樣沉積物引起具有跛行癥狀的脊柱狹窄?！半s交”意指互補(bǔ)核酸分子的退火。在某些實(shí)施方案中，互補(bǔ)核酸分子包括反義化合物和靶核酸?！爸苯酉噜彙币庵冈谥苯酉噜彽囊刂g沒有插入要素?！皞€(gè)體”意指對于治療或療法所選定的人或非-人動(dòng)物?！澳X室內(nèi)施用”或“腦的室內(nèi)施用”或“腦室施用”意指通過注射或輸注到腦的腦室系統(tǒng)中的施用。“腹膜內(nèi)施用”意指至腹膜腔的施用?！扒蕛?nèi)施用”意指通過注射或輸注到沐浴脊髓和腦的腦脊液中的施用?！办o脈內(nèi)施用”意指進(jìn)入靜脈中的施用?！笆覂?nèi)施用”意指進(jìn)入腦室或心室中的施用?！昂塑臻g鍵合”是指核苷之間的化學(xué)鍵?！败浤X膜”意指與柔腦膜無關(guān)，兩個(gè)覆蓋腦和脊髓的組織的最內(nèi)層?！败浤X膜淀粉樣變性”是指由柔腦膜內(nèi)的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣沉積引起的柔腦膜的淀粉樣變性?！斑B接核苷”意指鍵合在一起的相鄰核苷?！板e(cuò)配”或“非-互補(bǔ)核堿基”是指當(dāng)?shù)谝缓怂岬暮藟A基不能與第二靶核酸相應(yīng)核堿基配對的情況?！敖?jīng)修飾的核苷間鍵合”是指來自天然存在核苷間鍵(即磷酸二酯核苷間鍵)的取代或任何變化。“經(jīng)修飾的核堿基”是指不是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸苷或尿嘧啶的任何核堿基?！拔唇?jīng)修飾的核堿基”意指嘌呤堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)以及嘧啶堿基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)?！敖?jīng)修飾的核苷酸”意指不獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)經(jīng)修飾的糖部分、經(jīng)修飾的核苷間鍵合或經(jīng)修飾的核堿基的核苷酸?！敖?jīng)修飾的核苷”意指獨(dú)立地具有經(jīng)修飾的糖部分或經(jīng)修飾的核堿基的核苷。“經(jīng)修飾的寡核苷酸”意指包含至少一個(gè)經(jīng)修飾的核苷酸的寡核苷酸?！敖?jīng)修飾的糖”是指天然糖的取代或變化。“基序”意指反義化合物中化學(xué)上不同區(qū)域的模型。“天然存在核苷間鍵合”意指3'至5'磷酸二酯鍵合?！疤烊惶遣糠帧币庵赴l(fā)現(xiàn)于DNA (2’ -H)或RNA (2’ -0H)中的糖?！昂怂帷笔侵赣蓡误w核苷酸組成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸(DNA)、單鏈核酸、雙鏈核酸、小干擾核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。核酸還可以包含這些要素在單個(gè)分子中的組合。“核堿基”意指能夠與另一個(gè)核酸的堿基配對的雜環(huán)部分?！昂藟A基序列”意指不依賴于任何糖、鍵合或核堿基修飾的連續(xù)核堿基的次序?！昂塑铡币庵概c糖連接的核堿基?！昂塑漳M物”包括用于替換糖或糖和堿基并且不一定在寡聚化合物的一個(gè)或多個(gè)位置連接的那些結(jié)構(gòu)；例如具有嗎啉代、環(huán)己烯基、環(huán)己基、四氫呋喃基、二環(huán)或三環(huán)糖模擬物例如非呋喃糖單元的核苷模擬物?！昂塑账帷币庵妇哂泄矁r(jià)連接于核苷的糖部分的磷酸基的核苷。“寡聚化合物"或“寡聚物”是指能夠與至少核酸分子區(qū)域雜交的連接單體亞單位的聚合物。 “寡核苷酸”意指連接核苷的聚合物，每個(gè)連接核苷可經(jīng)修飾或未經(jīng)修飾，彼此無關(guān)?！拔改c外施用”意指通過注射或輸注的施用。胃腸外施用包括皮下施用、靜脈內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用或顱內(nèi)施用，例如腦內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、室內(nèi)施用、室施用、腦室內(nèi)施用、腦的室內(nèi)施用或腦室施用。施用可以是連續(xù)的、或慢性的、或短期或間歇的?！半摹币庵竿ㄟ^連接至少兩個(gè)氨基酸經(jīng)由酰胺鍵形成的分子。肽是指多肽和蛋白質(zhì)。“藥物組合物”意指適用于給個(gè)體施用的物質(zhì)的混合物。例如，藥物組合物可包含一種或多種藥用劑和無菌水溶液。“藥學(xué)上可接受的鹽”意指反義化合物的生理學(xué)和藥學(xué)上可接受的鹽，即保留母體寡核苷酸的所需生物活性并且不賦予其不想要的毒理學(xué)效應(yīng)的鹽。“硫代磷酸酯鍵合”意指核苷之間的鍵合，其中磷酸二酯鍵通過用硫原子替代非橋接氧原子之一來修飾。硫代磷酸酯鍵合是經(jīng)修飾的核苷間鍵合?！安糠帧币庵负怂岬拇_定數(shù)量的連續(xù)(即連接)核堿基。在某些實(shí)施方案中，部分是靶核酸的確定數(shù)量的連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，部分是反義化合物的確定數(shù)量的連續(xù)核堿基?！邦A(yù)防”是指延緩或阻止疾病、病癥或疾患的發(fā)作或發(fā)展達(dá)到從數(shù)分鐘至無限期的時(shí)段。預(yù)防還意指減少疾病、病癥或疾患發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。“前藥”意指以無活性形式制備的治療劑，其在體內(nèi)或其細(xì)胞內(nèi)通過內(nèi)源性酶或其它化學(xué)品或條件的作用被轉(zhuǎn)化為活性形式?！案弊饔谩币庵缚蓺w因于治療而不是所需效應(yīng)的生理學(xué)反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，副作用包括注射部位反應(yīng)、肝功能試驗(yàn)異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、肌病和不適。例如，增加的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平可指示肝毒性或肝功能異常。例如，增加的膽紅素可包括肝毒性或肝功能異常?！皢捂湽押塑账帷币庵覆慌c互補(bǔ)鏈雜交的寡核苷酸。“特異性雜交”是指在反義靶核酸和靶核酸之間具有足夠的互補(bǔ)性程度以誘導(dǎo)所需效應(yīng)同時(shí)在體內(nèi)測定和治療性處理的情況下在需要特異性結(jié)合的條件即在生理學(xué)條件下對非-靶核酸表現(xiàn)出最低效應(yīng)或無效應(yīng)的反義化合物“皮下施用”意指在皮膚正下方的施用?！鞍邢颉被颉氨话邢颉币庵冈O(shè)計(jì)和選擇與靶核酸特異性雜交并且誘導(dǎo)所需效應(yīng)的反義化合物的方法。“靶核酸”、“靶RNA”和“靶RNA轉(zhuǎn)錄物”均是指能夠通過反義化合物靶向的核酸?！鞍袇^(qū)段”意指反義化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列?！?’靶位點(diǎn)”是指靶區(qū)段的5’最末端核苷酸?！?’靶位點(diǎn)”是指靶區(qū)段的3’最末端核苷酸?！爸委熡行Я俊币庵附o個(gè)體提供了治療益處的藥用劑的量?！稗D(zhuǎn)甲狀腺素蛋白-特異性抑制劑”或“轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白抑制劑”意指能夠降低轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA或蛋白表達(dá)的任何化合物。此類化合物的實(shí)例包括核酸、肽、抗體或組蛋白脫乙?；敢种苿??！稗D(zhuǎn)甲狀腺素蛋白特異性調(diào)節(jié)劑”或“轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白調(diào)節(jié)劑”意指能夠增加或降低轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA或蛋白表達(dá)的任何化合物。如本文所用的“轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)的淀粉樣變性”或“轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性”或“轉(zhuǎn) 甲狀腺素蛋白淀粉樣病”是與導(dǎo)致含轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的淀粉樣原纖維的形成的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的功能障礙或失調(diào)相關(guān)的任何病理學(xué)或疾病。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性包括但不限于遺傳性TTR淀粉樣變性、軟腦膜淀粉樣變性、家族性淀粉樣多神經(jīng)病(FAP)、家族性淀粉樣心肌病、家族性眼睛軟腦膜淀粉樣變性、老年性心臟淀粉樣變性或老年全身性淀粉樣變性?！爸委煛笔侵甘┯盟幬锝M合物以實(shí)現(xiàn)疾病、病癥或疾患的改變或提高?！拔唇?jīng)修飾的核苷酸”意指由天然存在核堿基、糖部分和核苷間鍵合組成的核苷酸。在某些實(shí)施方案中，未經(jīng)修飾的核苷酸是RNA核苷酸(即β -D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即β -D-脫氧核糖核苷)。某些實(shí)施方案某些實(shí)施方案提供了用于抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)的方法、化合物和組合物。某些實(shí)施方案提供了靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物。在某些實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸是GENBANK登記號(hào)ΝΜ_000371.2(以SEQ ID NO:1并入本文)、從核苷酸 2009236 至 2017289 截短的 GENBANK 登記號(hào) NT_010966. 10 (以 SEQ ID NO 2 并入本文);基于與人外顯子的類似性從恒河猴基因組序列GENBANK登記號(hào)NW_001105671.1提取的外顯子1-4 ;和從核苷酸628000至638000截短的GENBANK登記號(hào)NW_001105671.1 (以SEQID NO 4并入本文)中所述的任何序列。某些實(shí)施方案提供了包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQID NO :25、80、86、87、115、120、122和124中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案 提供了包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID N0:25、80、86和87中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25,80,86和87中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID N0:25、80、86和87中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25,80,86和87中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID N0:25、80、86和87中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25,80,86和87中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。
某些實(shí)施方案提供了包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID N0:25、80、86和87中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25,80,86和87中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含選自SEQ ID N0:25、80、86和87中所述的核堿基序列的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :25,80,86和87中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由8至80個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SE Q ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至50個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含選自SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基。某些實(shí)施方案提供了包含由20至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸包含SEQ ID NO :80中所述的核堿基序列的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)或至少19個(gè)連續(xù)核堿基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物包含由SEQ ID NO 80中所述的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸。某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO :1的核苷酸120-139、212-236、226-245、293-468、293-326、347-381、425-468、425-467、452-478、452-474、459-478、461-519、462-500、500-519、501-535、502-531、505-524、507-526、508-527、514-540、514-539、
515-534、516-535、523-542、544-606、544-564、564-583、578-601、580-608、580-599、
584-606,585-604,587-606或597-617的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，所述區(qū)域選自SEQ ID NO :1的507-526、508-527、515-534、
516-535、580-599、585-604、587-606和589-608。在某些實(shí)施方案中，所述區(qū)域選自SEQIDNO :1的501-535或580-608。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO 1的核苷酸501-535或580-608的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。

某些實(shí)施方案提供了包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO 1的核苷酸508-527的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。某些實(shí)施方案提供了包含由15至25個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599、585-604、587-606和589-608的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。某些實(shí)施方案提供了包含由18至21個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599、585-604、587-606和589-608的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。
某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID N0:1的核苷酸507-526、508-527、515-534、
516-535、580-599、585-604、587-606和589-608的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有在本文所述的區(qū)域內(nèi)互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸與編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)例如SEQ ID No 1的核酸90%、95%、99%或100%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO :1的核苷酸508-527的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸具有與在選自SEQ IDNO 1的核苷酸508-527的區(qū)域內(nèi)的等長部分互補(bǔ)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)或至少20個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸與編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)例如SEQ ID No 1的核酸90%、95%、99%或100%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自 SEQ ID NO :1 的核苷酸 507-526、508-527、515-534、516-535、580-599、
585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 60%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 70%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了`包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 80%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 90%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 95%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷在選自SEQ ID NO :1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 99%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述連接核苷與在選自SEQ ID NO 1的核苷酸507-526、508-527、515-534、516-535、580-599,585-604,587-606 和 589-608 的區(qū)域內(nèi) 100%互補(bǔ)。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)60%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)70%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)80%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物.某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)90%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)95%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO 1的核苷酸508-527內(nèi)99%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。某些實(shí)施方案提供了包含由在SEQ ID NO :1的核苷酸508-527內(nèi)100%互補(bǔ)的20個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物或經(jīng)修飾的寡核苷酸靶向 SEQ ID NO 1 的以下核苷酸區(qū)域120-139、212-236、226-245、293-468、293-326、347-381,425-468,425-467,452-478,452-474,459-478,461-519,462-500,500-519,502-531、507-526、505-524、508-527、514-540、514-539、515-534、516-535、523-542、544-606、544-564、564-583、578-601、580-599、584-606、585-604、587-606 或 597-617。在某些實(shí)施方案中，反義化合物或經(jīng)修飾的寡核苷酸靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的區(qū)域。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的區(qū)域的此類化合物或寡核苷酸具有與該區(qū)域的等長核堿基部分互補(bǔ)的連續(xù)核堿基部分。例如，所述部分可以是與本文所述的區(qū)域的等長部分互補(bǔ)的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，此類化合物或寡核苷酸靶向SEQ ID N0:1的以下核苷酸區(qū)域:120-139、212-236、226-245、293-381、293-366、353-381、293-468、425-468、425-467、452-476、461-481、461-500、500-519、46卜519、502-531、502-539、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-540、523-542、544-606、544-564、544-583 或597-617。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的區(qū)域的此類化合物或寡核苷酸具有與SEQ ID NO 1的501-535或580-608的區(qū)域的等長核堿基部分互補(bǔ)的連續(xù)核堿基部分。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 60 % 抑制226-245、293-366、357-467、452-474、457-476、459-478、462-500、500-519、502-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-539、 544-564,564-583,578-60I,584-606 或 597-617。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 65 % 抑制293-366、357-376、425-449、432-467、452-474、459-478、462-500、500-519、502-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-539、544-563、564-583、578-601、585-606 或 597-617。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 70 % 抑制293-366、425-449、432-467、452-474、459-478、462-500、500-519、502-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-539、564-583、578-598、581-600 或 597-617。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 75 % 抑制293-322、347-366、425-449、432-467、452-474、459-478、462-500、500-519、503-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-539,578-598,581-600 或 597-616。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 80 % 抑制:303-322、425-449、432-460、443-467、452-473、481-500、500-519、503-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-536、519-539,579-598,581-600 或 597-616。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 85 % 抑制427-449、432-458、441-460、443-467、452-473、504-531、504-536、505-525、506-530、507-527、508-527、508-536、514-536、519-539 或 581-600。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 90 % 抑制428-449、432-456、439-458、441-460、445-466、452-473、504-525,508-527 或 515-536。在某些實(shí)施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸區(qū)域當(dāng)經(jīng)反義化合物或寡核苷酸靶向時(shí)展示至少 95%抑制434-453、436-456、441-460、445-465、505-524 或 516-535。在某些實(shí)施方 案中，下列反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)，并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少60 %抑制ISIS NO : 420954、420904、304286、420874、420948、420883、420955、420952、420956、420957、420882、420947、420950、304312、304307、420879、420910、420902、420908、420924、420877、420880、304309、304289、420906、304311、420878、420911、304284、304288、420909、304296、420949、304290、304299、420898、420920、420925、420951、304287、420894、420916、420918、420926、304285、
420919、420923、420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、420889、420892、420901、420914、420897、420899、420888、420895、420896、420913、420922、
420893,420890或 420891。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少65%抑制ISIS NO =420955,420952、420956、420957、420882、420947、420950、304312、304307、420879、420910、420902、420908、420924、420877、420880、304309、304289、420906、304311、420878、420911、304284、
304288、420909、304296、420949、304290、304299、420898、420920、420925、420951、304287、
420894、420916、420918、420926、304285、420919、420923、420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、420889、420892、420901、420914、420897、420899、
420888、420895、420896、420913、420922、420893、420890 或 420891。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少70%抑制ISIS NO =304312,304307、420879、420910、420902、420908、420924、420877、420880、304309、304289、420906、304311,420878,420911,304284,304288,420909,304296,420949,304290,304299,420898,
420920、420925、420951、304287、420894、420916、420918、420926、304285、420919、420923、420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、420889、420892、420901、420914、420897、420899、420888、420895、420896、420913、420922、420893、420890或 420891。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少75%抑制ISIS NO =420877,420878、420880、304284、304285、420884、420885、420886、420887、420888、420889、420890、420891、304287、420892、304288、420893、304289、304290、420894、420895、420896、420897、420898、420899、420900、420901、420902、420906、420908、304296、420909、420911、420912、
420913、420914、304299、420915、420916、420917、420918、420919、420920、420921、420922、420923、420924、420925、420926、304309、420949、420951 或 304311。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少80%抑制ISIS NO =304311,420878、420911、304284、304288、420909、304296、420949、304290、304299、420898、420920、420925、420951、304287、420894、420916、420918、420926、304285、420919、420923、420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、420889、420892、420901、
420914、420897、420899、420888、420895、420896、420913、420922、420893、420890或420891。 在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少85%抑制ISIS NO :304290、304299、420898、420920、420925、420951、304287、420894、420916、420918、420926、304285、420919、420923、420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、
420889、420892、420901、420914、420897、420899、420888、420895、420896、420913、420922、
420893.420890或 420891。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少90%抑制ISIS NO =420923,420886、420900、420912、420915、420917、420921、420884、420885、420887、420889、420892、
420901.420914.420897.420899.420888.420895.420896.420913.420922.420893.420890或 420891。在某些實(shí)施方案中，以下反義化合物靶向SEQ ID NO :1的區(qū)域(編碼人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的核酸)并且表明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的至少95%抑制ISIS NO =420888,
420895、420896、420913、420922、420893、420890 或 420891。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸120-139。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸120-139。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :37的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸120-139的反義化合物選自ISISNO :420872。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸212-236。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸212-236。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :8和38的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸212-236的反義化合物選自ISIS NO :420873或304267。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸226-245。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸226-245。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :39的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸226-245的反義化合物選自ISISNO :420874。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸293-381。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸293-381。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :10、42-48的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸293-381的反義化合物選自ISIS NO =420877,420878、420879、420880、304280、420881、420882 或 420883。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸293-366。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸293-366。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO 42-45的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸293-366的反義化合物選自ISISNO :420877、420878、420879 或 420880。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸353-381。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸353-381。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:10、46-48的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，SEQ ID NO :1的 核苷酸353-381的反義化合物選自ISISNO :304280、420881、420882或 420883。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO:1的核苷酸293-468。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸293-468。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :10-18,42-63的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸293-468的反義化合物選自ISIS NO =420877,420878、420879、420880、304280、420881、420882、420883、304284、304285、420884、420885、
304286、420886、420887、420888、420889、420890、420891、304287、420892、304288、420893、
304289、304290、420894、420895、420896、420897、420898 或 304291。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸425-468。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸425-468。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :11-18、49-63的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向SEQ ID NO:1的核苷酸425-468的反義化合物選自ISIS NO
304284、304285、420884、420885、304286、420886、420887、420888、420889、420890、420891、
304287、420892、304288、420893、304289、304290、420894、420895、420896、420897、420898或 304291。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸425-467。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸425-468。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:ll-17、49-63的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸425-468的反義化合物選自ISIS NO =304284,
304285、420884、420885、304286、420886、420887、420888、420889、420890、420891、304287、420892、304288、420893、304289、304290、420894、420895、420896、420897 或 420898。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸452-476。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸452-476。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO 64-69的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸452-476的反義化合物選自ISISNO :420889、420890、420891、304287、420892、304288、420893、304289、304290、420894、420895、420896、420897、420898、304291、304292、304293、420899、420900、420901、420902、420903 或 420904。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸461-481。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸461-481。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO 72-73的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸461-481的反義化合物選自ISISNO :420907或420908。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸461-500。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸461-500。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:22、72和73的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸461-500的反義化合物選自ISIS NO =420907,420908 或 304296。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸500-519。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸500-519。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :74的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸500-519的反義化合物選自ISISNO :420909。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸461-519。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸461-519。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:22、23、72-74的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸461-519的反義化合物選自ISIS NO =420907,420908,304296 或 420909。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸502-531。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸502-531。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :25、75-84的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸502-531的反義化合物選自ISIS NO =420910,420911、420912、420913、420914、304299、420915、420916、420917、420918 或 420919。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸502-539。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸502-539。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :25、26、75-91的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸502-539的反義化合物選自ISIS NO =420910,420911、420912、420913、420914、304299、420915、420916、420917、420918、420919、304300、420920、420921、420922、420923、420924、420925 或 420926。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸504-536。 在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸504-536。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :25、26、77-88的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸504-536的反義化合物選自ISIS NO =420912,420913、420914、304299、420915、420916、420917、420918、420919、304300、420920、420921、420922 或 420923。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸505-535。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸505-535。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:25、26、78-87的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸505-535的反義化合物選自ISIS NO:
420913、420914、304299、420915、420916、420917、420918、420919、304300、420920、420921或 420922。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸506-530。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸506-530。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :25、79-83的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸506-530的反義化合物選自ISIS NO =420913,
420914、304299、420915、420916、420917、420918或 420919。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸507-527。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸507-527。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :25或80的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸507-527的反義化合物選自ISIS NO =304299或
420915、在某些實(shí)施方案中， 靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸508-527。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸508-527。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :80的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸508-527的反義化合物選自ISISNO :420915。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸514-540。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸514-540。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :85-92的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸514-540的反義化合物選自ISISNO :420920、420921、420922、420923、420924、420925、420926 或 420927。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸523-542。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸523-542。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO :94的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO 1的核苷酸523-542的反義化合物選自ISISNO :420929。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸544-606。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸544-606。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:30-33、112-122的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，SEQ ID NO 1的核苷酸544-606的反義化合物選自ISIS NO =420947,420948、304304、304307、304308、304309、420949、420950、420951、420952、420953、420954、420955、420956 或 420957。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸544-564。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于核苷酸544-564 of SEQ ID N0:1。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO =112-113的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸544-564的反義化合物選自ISIS NO :420947或420948。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸544-583。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸544-583。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID N0:30、31、112和113的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸544-583的反義化合物選自ISIS NO420947,420948,304304 或 304307。在某些實(shí)施方案中，靶區(qū)域是SEQ ID NO :1的核苷酸597-617。在某些實(shí)施方案中，反義化合物靶向于SEQ ID NO:1的核苷酸597-617。在某些實(shí)施方案中，靶向于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白核酸的反義化合物包含選自SEQ ID NO 34-35的核堿基序列。在某些此類實(shí)施方案中，靶向于SEQ ID NO :1的核苷酸597-617的反義化合物選自ISISNO :304311或304312。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸由單鏈經(jīng)修飾的寡核苷酸組成。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸的核堿基序列在其整個(gè)長度上與SEQ IDNO :1、2或4的核堿基序列至少90%互補(bǔ)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸的核堿基序列與SEQ ID NO :1、2或4的核堿基序列至少95%互補(bǔ)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸在其整 個(gè)長度上與SEQ ID NO :1、2或4至少99%互補(bǔ)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的寡核苷酸 的核堿基序列在其整個(gè)長度上與SEQ ID NO :1、2或4的核堿基序列100%互補(bǔ)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物具有至少一個(gè)經(jīng)修飾的核苷間鍵合。在某些實(shí)施方案中，核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。在某些實(shí)施方案中，所述化合物具有至少一個(gè)包含經(jīng)修飾的糖的核苷。在某些實(shí)施方案中，至少一種經(jīng)修飾的糖是雙環(huán)糖。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)雙環(huán)糖包含4’ -CH(CH3)-0-2’橋。在某些實(shí)施方案中，至少一種經(jīng)修飾的糖包含2’ -O-甲氧基乙基。在某些實(shí)施方案中，所述化合物包含至少一個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷，其中四氫吡喃環(huán)代替呋喃糖環(huán)。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.ー種包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由15至25個(gè)連接核苷組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由18至21個(gè)連接核苷組成。
4.ー種包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述連接核苷包含與在選自SEQ ID NO :1的核苷酸501-535或580-608的區(qū)域內(nèi)的等長核堿基部分互補(bǔ)的至少8個(gè)連續(xù)核堿基部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述核堿基序列包含SEQIDN0:25、80、86、87、115、120、122或124中所述的序列的至少15個(gè)連續(xù)核堿基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述核堿基序列包含SEQIDN0:25、80、86、87、115、120、122或124中所述的序列的至少18個(gè)連續(xù)核堿基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少90%互補(bǔ)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少95%互補(bǔ)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少100%互補(bǔ)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少ー個(gè)核苷間鍵合是經(jīng)修飾的核苷間鍵合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的至少ー個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述至少一種經(jīng)修飾的糖是雙環(huán)糖。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中至少ー個(gè)雙環(huán)糖中的每ー個(gè)包含4’ -CH2-N(R)-0-2’橋，其中R獨(dú)立地是H、C1-C12烷基或保護(hù)基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中至少ー個(gè)雙環(huán)糖中的每ー個(gè)包含4’ -CH(CH3)-0-2’ 橋。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中至少ー種經(jīng)修飾的糖包含2’-O-甲氧基こ基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其包含至少ー個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷，其中四氫吡喃環(huán)代替所述呋喃糖環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述至少ー個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷中的每ー個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少ー個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的核堿基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的核堿基是5-甲基胞嘧啶。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含 由連接脫氧核苷組成的缺ロ區(qū)段； 由連接核苷組成的5’翼區(qū)段；和 由連接核苷組成的3’翼區(qū)段； 其中所述缺ロ區(qū)段位于所述5’翼區(qū)段與所述3’翼區(qū)段之間并且其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含 由10個(gè)連接脫氧核苷組成的缺ロ區(qū)段； 由5個(gè)連接核苷組成的的5’翼區(qū)段；和 由5個(gè)連接核苷組成的的3’翼區(qū)段； 其中所述缺ロ區(qū)段位于所述5’翼區(qū)段與所述3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’ -0-甲氧基こ基糖；并且其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含 由8個(gè)連接脫氧核苷組成的缺ロ區(qū)段； 由5個(gè)連接核苷組成的的5’翼區(qū)段；和 由5個(gè)連接核苷組成的的3’翼區(qū)段； 其中所述缺ロ區(qū)段位于所述5’翼區(qū)段與所述3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’ -0-甲氧基こ基糖；并且其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含 由8個(gè)連接脫氧核苷組成的缺ロ區(qū)段； 由6個(gè)連接核苷組成的的5’翼區(qū)段；和 由6個(gè)連接核苷組成的的3’翼區(qū)段； 其中所述缺ロ區(qū)段位于所述5’翼區(qū)段與所述3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’ -0-甲氧基こ基糖；并且其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成。
27.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽和至少ー種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
28.ー種方法，其包括向動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述動(dòng)物是人。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中施用所述化合物預(yù)防、治療、減輕或延緩轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的進(jìn)展。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，包括共施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中伴隨施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述施用是針對脈絡(luò)叢。
34.ー種減少動(dòng)物中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA或蛋白表達(dá)的方法，其包括向所述動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物以減少動(dòng)物中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA或蛋白表達(dá)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述動(dòng)物是人。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中減少轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA或蛋白表達(dá)預(yù)防、治療、減輕或延緩轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的進(jìn)展。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，包括共施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中伴隨施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述施用是針對脈絡(luò)叢。
40.ー種用于治療患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的人的方法，包括鑒定所述患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的人和向所述人施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-26中任ー項(xiàng)所述的化合物或組合物，從而治療所述人的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述治療減少所述人中以下的至少ー種坐立不安、缺乏協(xié)調(diào)、眼球震顫、痙攣性下肢輕癱、缺乏肌肉協(xié)調(diào)、視覺受損、失眠癥、罕見感覺、肌陣攣、失明、失語癥、腕管綜合征、癲癇發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦的中風(fēng)和出血、腦水腫、共濟(jì)失調(diào)、和痙攣性麻痹、昏迷、感覺性神經(jīng)病變、感覺異常、感覺減退、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、自身性神經(jīng)病變、直立性神經(jīng)病變、直立性低血壓、循環(huán)便秘、循環(huán)腹瀉、惡心、嘔吐、減少出汗、陽痿、胃排空延遲、尿潴留、尿失禁、進(jìn)展性心臟病、疲勞、呼吸急促、體重減輕、食欲缺乏、麻木、發(fā)麻、虛弱、舌腫大、腎病變綜合征、充血性心カ衰竭、運(yùn)動(dòng)性呼吸困難、外周性水腫、心律不齊、心悸、頭暈、暈厥、直立性低血壓、外周神經(jīng)問題、感覺運(yùn)動(dòng)受損、下肢神經(jīng)病變、痛覺過敏、改變的溫度感覺、下肢衰弱、惡病質(zhì)、外周性水腫、肝腫大、紫癜、舒張期功能障礙、早產(chǎn)J L心室收縮、顱神經(jīng)病變、深部肌腱反射減少、玻璃體中的淀粉樣沉積、玻璃體混濁、干目艮、青光眼、斜瞳孔中的齒狀外觀或由水分保持引起的足腫脹。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，包括共施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中伴隨施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述施用是針對脈絡(luò)叢。
45.一種用于減少或預(yù)防轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的方法，其包括向人施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由此減少或預(yù)防轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，包含共施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中伴隨施用所述化合物或組合物和第二活性剤。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述施用是針對脈絡(luò)叢。
49.一種用于減輕轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的癥狀的方法，包括向需要其的人施用包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1特異性雜交，由此減輕所述人中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的癥狀。
50.一種用于減少與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關(guān)的癥狀的進(jìn)展的速率的方法，包括向需要其的人施用包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1特異性雜交，由此減少所述人中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的癥狀的進(jìn)展的速率。
51.ー種用于逆轉(zhuǎn)由與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關(guān)的癥狀指示的退化的方法，包括向需要其的人施用包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1特異性雜交，由此逆轉(zhuǎn)所述人中由與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關(guān)的癥狀指示的退化。
52.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。
53.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少90%互補(bǔ)。
54.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少95%互補(bǔ)。
55.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的所述核堿基序列與SEQ ID NO I至少100%互補(bǔ)。
56.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成。
57.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的方法，其中所述癥狀是至少ー種身體癥狀、至少ー種認(rèn)知癥狀、至少ー種精神癥狀和至少ー種外周癥狀中的至少ー種。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述至少ー種身體癥狀選自由以下組成的組坐立不安、缺乏協(xié)調(diào)、無意引發(fā)的運(yùn)動(dòng)、無意未完成的運(yùn)動(dòng)、不穩(wěn)定步態(tài)、舞蹈病、僵硬、扭體運(yùn)動(dòng)、異常姿勢、不穩(wěn)定性、異常面部表達(dá)、咀嚼困難、吞咽困難講話困難、癲癇發(fā)作和睡眠紊亂。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述至少一種認(rèn)知癥狀選自由以下組成的組記憶受損、判斷受損和思考、計(jì)劃受損、靈活性受損、抽象思維受損、規(guī)則獲取受損、適當(dāng)行動(dòng)起始受損、不適當(dāng)行動(dòng)受損、短時(shí)記憶受損、長期記憶受損、偏執(zhí)狂、定向障礙、混亂、幻覺和癡呆。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述至少ー種精神癥狀選自由以下組成的組癡呆；焦慮癥、抑郁癥、感情遲鈍、自我中心癥、攻擊性、強(qiáng)迫行為、易怒、人格改變(包括記憶カ受損、判斷和思考)以及自殺觀念。
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述至少ー種外周癥狀選自由以下組成的組腦質(zhì)量減少、肌肉萎縮、心カ衰竭、葡萄糖耐量受損、體重減輕、骨質(zhì)疏松癥和睪丸萎縮。
62.根據(jù)權(quán)利要求49-61中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物包含由12至30個(gè)連接核苷組成的經(jīng)修飾的寡核苷酸，其中所述連接核苷包含SEQ ID NO :25、80、86、87、115、120、122或124中所述的序列的至少12個(gè)連續(xù)核堿基。
全文摘要
本發(fā)明提供的是用于減少動(dòng)物中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA和蛋白的表達(dá)的方法、化合物和組合物。此類方法、化合物和組合物可用于治療、預(yù)防、延緩或減輕轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性或其癥狀。
文檔編號(hào)C07H21/04GK103038345SQ201180021445
公開日2013年4月10日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者B·P·莫尼亞, S·M·弗賴爾, A·M·西科夫斯基 申請人:Isis制藥公司