專(zhuān)利名稱：芳基甲氧基異吲哚啉衍生物和包括其的組合物及它們的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了 4’-芳基甲氧基異吲哚啉化合物。本發(fā)明還公開(kāi)了包含該化合物的藥物組合物和利用該化合物和組合物治療、預(yù)防和管理各種疾病的方法。
2.背景技術(shù) 2. I癌癥和其他疾病的病理學(xué)癌癥的特征主要在于來(lái)自給定正常組織的異常細(xì)胞數(shù)量増加，鄰近組織被這些異常細(xì)胞侵襲，或通過(guò)淋巴或血液傳播將惡性細(xì)胞擴(kuò)散至局部淋巴結(jié)和更遠(yuǎn)的部位(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究表明癌癥為多步驟過(guò)程，始于較小的癌前變化，在特定條件下發(fā)展為瘤形成。腫瘤病變可以無(wú)性繁殖方式發(fā)展并且侵襲、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性能カ提高，尤其是在腫瘤細(xì)胞逃脫宿主免疫監(jiān)視的條件下。Roitt，I.，Blastoff，J和Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo. , 1993)。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)很多種類(lèi)的癌癥進(jìn)行了詳細(xì)描述。癌癥的實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著總體人口老齡化、新的癌癥形成、以及易感人群(例如感染了 AIDS或過(guò)度暴露于陽(yáng)光下的人群)增多，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，用于癌癥治療的選擇卻是有限的。例如，在血癌(如多發(fā)性骨髄瘤)的情況下，可行的治療選擇極少，尤其是當(dāng)常規(guī)化療失敗并且不能選擇進(jìn)行骨髄移植吋。因此，對(duì)于能夠用于治療患有癌癥的患者的方法和組合物存在著巨大需求。多種類(lèi)型的癌癥與新血管形成相關(guān)，新血管形成的過(guò)程被稱為血管生成(或血管發(fā)生)。已闡明了腫瘤誘導(dǎo)的血管生成所涉及的若干機(jī)制。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管生成特性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(a-FGF和b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、和TNF-α。另外，腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)產(chǎn)生蛋白酶并隨后破壞儲(chǔ)存某些細(xì)胞因子(例如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)釋放血管生成肽。也可通過(guò)招募炎性細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)井隨后釋放血管生成性細(xì)胞因子(例如TNF- a，b-FGF)來(lái)間接誘導(dǎo)血管生成。多種其他疾病和病癥也與不希望的血管生成相關(guān)或特征為不希望的血管生成。例如，許多疾病和醫(yī)學(xué)疾病涉及增加或不受注意的血管生成，包括但不限于，眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、虹膜發(fā)紅(房角新血管生成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、過(guò)敏性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實(shí)例包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病變；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶體后纖維增生癥；關(guān)節(jié)炎；和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。因此，能夠控制或抑制某些細(xì)胞因子(包括TNF-a )的產(chǎn)生的化合物可用于治療和預(yù)防多種疾病和病癥。2.2治療癌癥的方法目前的癌癥治療可包括手術(shù)、化療、激素治療和/或放射治療以消除患者體內(nèi)的贊生性細(xì)胞(參見(jiàn)，例如 Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman 編著,第12章，第IV節(jié))。最近，癌癥治療也包括生物治療或免疫治療。所有這些方法均對(duì)患者產(chǎn)生顯著的缺點(diǎn)。例如手術(shù)可能由于患者的健康或年齡而不適用，或患者不愿接受手木。此外，手術(shù)不能徹底清除贅生性組織。放射治療僅當(dāng)贅生性組織顯示對(duì)放射的敏感性比正常組織更高時(shí)有 效。放射治療也經(jīng)常引起嚴(yán)重的副作用。激素治療很少作為單ー的藥物給予。雖然激素治療可能是有效的，但通常在其他治療已清除大部分癌細(xì)胞后使用激素治療來(lái)預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。生物治療和免疫治療數(shù)量有限，并且會(huì)產(chǎn)生副作用，如皮疹或腫脹、類(lèi)似流感的癥狀(包括發(fā)燒、發(fā)冷和乏力)、消化道問(wèn)題或過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)于化療，可以使用用于治療癌癥的各種化療藥物。大多數(shù)癌癥化療藥物通過(guò)抑制DNA合成、直接或間接通過(guò)抑制脫氧核苷三磷酸前體的生物合成來(lái)阻止DNA復(fù)制和所伴隨的細(xì)胞分裂而發(fā)揮作用。Gilman 等，Goodman 和 Gilman’s: The Pharmacological Basisof Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。盡管多種化療藥物具有可用性，但化療仍具有許多缺點(diǎn)。Stockdale, Medicine, voI. 3, Rubenstein 和 Federman, eds. , ch. 12, sect. 10, 1998。幾乎所有的化療藥物都是有韋的，并且化療會(huì)引起明顯的并且通常危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重惡心、骨髄抑制、和免疫抑制。此外，即使給予化療藥物的組合，許多腫瘤細(xì)胞也仍具有耐藥性或產(chǎn)生對(duì)化療藥物的耐藥性。事實(shí)上，通常證明對(duì)治療方案中所使用的特定化療藥物具有耐藥性的那些細(xì)胞對(duì)其他藥物也具有耐藥性，即使那些藥物通過(guò)不同于具體治療中所使用的藥物的機(jī)理發(fā)揮作用也是如此。這種現(xiàn)象被稱為多向耐藥或多藥耐藥。由于耐藥性，許多癌癥已證實(shí)或成為標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案難以治療的對(duì)象。與不希望的血管生成相關(guān)或特征為不希望的血管生成的其他疾病或病癥也難以得到治療。然而，已提出ー些化合物如魚(yú)精蛋白、肝素和留體化合物可用于治療某些具體疾病。Taylor 等，Nature 297:307(1982) ;Folkman 等，Science 221:719(1983);和美國(guó)專(zhuān)利第 5，001，116 號(hào)和第 4，994，443 號(hào)。然而，仍明確需要安全和有效的方法以治療、預(yù)防和管理癌癥和其他疾病和病癥，包括標(biāo)準(zhǔn)治療如手術(shù)、放射治療、化療和激素治療難治的疾病、并同時(shí)降低或避免毒性和/或與常規(guī)治療相關(guān)的副作用。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 4’ -芳基甲氧基異吲哚啉化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了治療和管理各種疾病或病癥的方法。所述方法包括向需要這樣的治療或管理的患者給予治療有效量的本文所提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一歩提供了預(yù)防各種疾病和病癥的方法，其包括給予需要該預(yù)防的患者預(yù)防有效量的本文所提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了藥物組合物、單ー單位劑型、給藥方案和試劑盒，其包括本文所提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體。4.
具體實(shí)施例方式在一種實(shí)施方式中，提供了異吲哚啉化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、和立體異構(gòu)體。在另ー種實(shí)施方式中，提供了治療、管理或預(yù)防各種疾病和病癥的方法，包括向需要這樣的治療或預(yù)防的患者給予治療或預(yù)防有效量的本文所提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體。本文描述了疾病和病癥的實(shí)例。在其他實(shí)施方式中，將本文所提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體與另ー種藥物(“第二活性藥物”)或治療組合給予。第二活性藥物包括在本文中提供了實(shí)例的小分子和大分子(例如，蛋白和抗體)，以及干細(xì)胞?？膳c給予本文所提供的化合物組合使用的方法或療法包括但不限于手術(shù)、輸血、免疫治療、生物治療、放射治療、和目前用于治療、預(yù)防或管理本文所述的各種病癥的其他不基于藥物的療法。
還提供了可用于本文所提供的方法中的藥物組合物(例如，單ー單位劑型)。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物包含本文所提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物、或立體異構(gòu)體、以及可選的第二活性藥物。4. I化合物在一種實(shí)施方式中，本文提供了如式(I)所示的化合物
RしO
(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體，其中X 為 C=O 或 CH2 ；R1 為-Y-R3 ；R2 為 H 或(C1-C6)烷基；Y為6至10元芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或鍵；R3為_(kāi) (CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-O-芳基，其中所述芳基可選地被以下基團(tuán)中的ー個(gè)或多個(gè)取代(C1-C6)烷基，其自身可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；(C1-C6)燒氧基，其自身被一個(gè)或多個(gè)齒素取代；氧基；氣基；羧基；氰基；輕基；齒素；氣；6至10元芳基或雜芳基，其可選地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的ー個(gè)或多個(gè)取代；-conh2烷基，其中所述芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；-(CH2)n-雜環(huán)基、-O-(CH2)n-雜環(huán)基或-(CH2)n-O-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可選地被以下基團(tuán)中的ー個(gè)或多個(gè)取代(C1-C6)烷基，其自身可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；(C1-C6)燒氧基，其自身被一個(gè)或多個(gè)齒素取代；氧基；氣基；羧基；氰基；輕基；齒素；氣；6至10元芳基或雜芳基，其可選地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的ー個(gè)或多個(gè)取代；-conh2烷基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或-(CH2)n-雜芳基、-O-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-O-雜芳基，其中所述雜芳基可選地被以下基團(tuán)中的ー個(gè)或多個(gè)取代(C1-C6)烷基，其自身可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；(C1-C6)燒氧基，其自身被一個(gè)或多個(gè)齒素取代；氧基；氣基；羧基；氰基；輕基；齒素；氣；6至10元芳基或雜芳基，其被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)可選地取代；-conh2烷基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及η 為 0、1、2 或 3。在一種實(shí)施方式中，X為C=0。在另ー種實(shí)施方式中，C為CH2。在一種實(shí)施方式中，R2為H。在另ー種實(shí)施方式中，R2為(C1-C6)燒基。
在一種實(shí)施方式中，Y為芳基。在另ー種實(shí)施方式中，Y為雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，Y為雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，Y為鍵。在另ー種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH上-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH上-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2)n-芳基，所述6至10元芳基可選地被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-芳基，所述6至10元雜芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)可選地取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-芳基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-O-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)齒素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)燒氧基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氧基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-O- (CH2) n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-O- (CH2) n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羥基取代的-O-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-O- (CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-O- (CH2)η-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述6至10兀芳基被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)燒基可選地取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-O-(CH2)n-芳基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-O-(CH2)n-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-芳基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-0-芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)齒素取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氣取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2) -0-芳基，所述6至10元芳基可選地被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代。在另ー種實(shí)施方式 中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-O-芳基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)燒基、(C1-C6)燒氧基或齒素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-O-芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO- (C1-C6)烷基取代的-(CH2) n-0-芳基，其中所述烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素可選地取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基，所述(C1-C6)燒氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)輕基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基，所述6至10元芳基被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基可選地取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)燒基、(C1-C6)燒氧基或齒素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO- (C1-C6)烷基取代的-(CH2) n-雜環(huán)基，其中所述烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素可選地取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中,R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基，所述(C1-C6)燒氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)輕基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基，所述6至10元芳基被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基可選地取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-雜環(huán)基，其中所述烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素可選地取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中,R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-0-雜環(huán)基,所述(C1-C6)燒氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-0-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)輕基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基，所述6至10元芳基被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基可選地取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-雜環(huán)基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)齒素取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為 被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-雜芳基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被ー個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-(CH2)n-雜芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)氘取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2)n-雜芳基，所述6至10元芳基可選地被ー個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-雜芳基，所述6至10元雜芳基可選地被(C1-C6)燒基、(C1-C6)燒氧基或齒素中的ー個(gè)或多個(gè)取代。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-雜芳基。在另ー種實(shí)施方式中，R3為被ー個(gè)或多個(gè)-coo- (C1-C6)烷基取代的-(CH2) n-雜芳基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-雜芳基，所述(C1-C6)烷基自身可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基取代的-O-(CH2)n_雜芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)輕基取代的-O- (CH2) n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氘取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-O-(CH2)n-雜芳基，所述6至10元芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代。在另 一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-O-(CH2)n-雜芳基，所述6至10元雜芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)可選地取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-O-(CH2)n-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-O-(CH2)n-雜芳基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一種實(shí)施方式中，R3為未取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中,R3為被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-雜芳基，所述(C1-C6)烷基自身被一個(gè)或多個(gè)齒素可選地取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)燒氧基取代的-(CH2)n-0-雜芳基，所述(C1-C6)烷氧基自身被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氧基取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)羧基取代的-(CH2)n-0-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)氘取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)6至10元芳基取代的-(CH2)n-O-雜芳基，所述6至10元芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)6至10元雜芳基取代的-(CH2)n-O-雜芳基，所述6至10元雜芳基被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素中的一個(gè)或多個(gè)可選地取代。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)-CONH2取代的-(CH2)n-O-雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，R3為被一個(gè)或多個(gè)-COO-(C1-C6)烷基取代的-(CH2)n-O-雜芳基，其中所述烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一種實(shí)施方式中，η為O。在另一種實(shí)施方式中，η為I。在另一種實(shí)施方式中，η為2。包括能夠由本文所提供的定義產(chǎn)生的X、R1、R2、Y、R3和η的所有特定組合。在一種實(shí)施方式中，X為CH2。在一種實(shí)施方式中，Y為芳基。在另一種實(shí)施方式中，Y為苯基。在另一種實(shí)施方式中，Y為苯基，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基。在一種實(shí)施方式中，雜環(huán)基為嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。在一種實(shí)施方式中，Y為雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，Y為10元雜芳基。在另一種實(shí)施方式中，Y為苯并[d]噻唑。在另一種實(shí)施方式中，Y為苯并呋喃。在另一種實(shí)施方式中，Y為喹啉。在另一種實(shí)施方式中，Y為雜芳基，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基。在一種實(shí)施方式中，雜環(huán)基為嗎琳基、喊淀基或批略燒基。在一種實(shí)施方式中，Y為鍵。在另一種實(shí)施方式中，Y為鍵，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基或-(CH2)n-雜芳基。在一種實(shí)施方式中，實(shí)例包括但不限于
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，X為CH2。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Y為苯基，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Y為雜芳基，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Y為鍵。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Y為鍵，R3為-(CH2)n-雜環(huán)基或-(CH2) n-雜芳基。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，所述化合物為
8.如式(II)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，所述化合物為
10.如式(III)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R5-R7中的一個(gè)為氫，而R5-R7中的其余兩個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R5-R7中的兩個(gè)為氫，而R5-R7中的其余一個(gè)為齒素、(C1-C6)燒氧基或(C1-C6)燒基。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，所述化合物為
14.如式(IV)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，X為N。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，Y為CH2。
17.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，所述化合物為
18.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，所述化合物為
19.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
20.一種治療、管理或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括給予患者如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中，所述疾病或病癥為癌癥、與血管生成相關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺部疾病、石棉相關(guān)疾病、寄生蟲(chóng)病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠障礙或相關(guān)病癥、感染性疾病、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNFa相關(guān)病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了4’-芳基甲氧基異吲哚啉化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、立體異構(gòu)體和前藥。公開(kāi)了這些化合物的使用方法和藥物組合物?；衔餅榫哂锌拱┗钚缘牧u基沙利度胺的衍生物。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102822165SQ201180018485
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者漢華·曼, 喬治·W·穆勒, 亞歷山大·盧切爾曼, 埃哈卜·M·哈利勒, 羅杰·沈-楚·陳, 張魏紅 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司