專利名稱：吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制劑化合物及使用方法
吡啶并[3，2-d]嘧啶PI3S抑制劑化合物及使用方法概括性而言，本發(fā)明涉及用于治療由脂酶介導(dǎo)的疾病的化合物，所述疾病例如炎癥、免疫疾病和癌癥，更具體而言，本發(fā)明涉及能夠抑制PI3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物的使用方法，用于體外、在位、體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)的病理疾病。磷脂酰肌醇(PI)是存在于細(xì)胞膜中的一種磷脂，它在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。通過(guò)3’-磷酸化磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)與多種細(xì)胞過(guò)程有關(guān)，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子信號(hào)、炎癥和免疫(Rameh等(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)。負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號(hào)產(chǎn)物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI 3-激酶或PI3K)，最初被認(rèn)為具有與病毒癌基因產(chǎn)生蛋白類和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶有關(guān)的活性，它們能夠磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇環(huán)的3’ -輕基的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol
2:358-60)。 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)為脂質(zhì)激酶，它能夠使得脂質(zhì)在磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3-羥基殘基磷酸化(Whitman等(1988) Nature, 332 :664)。由PI3-激酶產(chǎn)生的3，-磷酸化的磷脂(PIP3s)作為第二信使，能夠積聚具有脂質(zhì)結(jié)合域(包括plekstrin同源(PH)域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依賴性激酶-I (PDKl)。Akt與膜PIP3s的結(jié)合導(dǎo)致Akt易位至血漿膜，使得Akt與TOKl接觸，這可以激活A(yù)kt。腫瘤-抑制磷酸酶(PTEN)能夠使得PIP3去磷酸化，因此可以作為Akt激活的負(fù)向調(diào)節(jié)劑。PI3-激酶Akt和TOKl在多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)中是非常重要的，包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、凋亡和運(yùn)動(dòng)性，是疾病的分子機(jī)制的主要因素，這類疾病為例如癌癥、糖尿病和免疫性炎癥(Vivanco等(2002)NatureRev. Cancer 2 :489 ;Phillips 等(1998) Cancer 83 :41)。PI3K 抑制是癌癥靶向療法的有前景的機(jī)制(Maira 等(2009)Biochem. Soc. Trans. 37 :265-272)。PI3激酶是由p85和pllO亞基組成的異二聚體(Otsu等(1991)Cell 65:91-104;Hiles等(1992) Cell 70:419-29)。已經(jīng)鑒定出四種不同I類的PI3Ks，分別稱為PI3K a、3、S和Y，每一種由不同的IlOkDa催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成。更具體地講，三種催化亞基(即pllO a、pllO P和pllO 8 )均與同一調(diào)節(jié)亞基p85相互作用；而pllO y與不同的調(diào)節(jié)亞基PlOl相互作用。人類細(xì)胞和組織中的這些PI3Ks中的每一種的表達(dá)模式也是不同的。pllO 8同種型與與免疫性炎癥疾病有關(guān)的生物學(xué)功能有關(guān)，包括來(lái)自B-細(xì)胞受體的信號(hào)、T細(xì)胞受體的信號(hào)、肥大細(xì)胞和單核/巨嗜細(xì)胞的FcR信號(hào)，還與破骨細(xì)胞功能/RANKL 信號(hào)有關(guān)(Deane J 和 Fruman D A (2004)Annu. Rev. Immunol. 2004. 22 :563-98 ；Janas等，The Journal of Immunology, 2008,180 :739-746 ；Marone R等,Biochim. Biophy.Acta 2007,1784:159-185)。PI3K 8基因的缺失或者PI3K 8的催化性失活突變的選擇性引入導(dǎo)致B細(xì)胞增殖和信號(hào)的幾乎完全消失，同樣通過(guò)T細(xì)胞的信號(hào)也受到損害。本發(fā)明涉及具有PI3激酶抑制活性的吡啶并[3，2-d]嘧啶式I化合物，相對(duì)于與PllOa同種型的結(jié)合而言，這些化合物能夠選擇性地與pllO S同種型結(jié)合。式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)
人(NR5)n-R3
R4I及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽。各個(gè)取代基，包括R1、R2、R3、R4和R5，如本文中所定義。本發(fā)明的另一方面提供了藥用組合 物，它含有式I化合物和可藥用的載體、助流齊U、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的另一方面提供了藥用組合物，它還含有化療藥物。本申請(qǐng)也包括制備藥用組合物的方法，該方法包括使得本文中所述化合物與可藥用的載體混合。本發(fā)明包括用作治療活性物質(zhì)的上述化合物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防由PI3激酶介導(dǎo)或與之有關(guān)的疾病或病癥的上述化合物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病癥的上述化合物癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常，還包括用于治療或預(yù)防由PI3激酶的pllO 8同種型介導(dǎo)的疾病或病癥的上述化合物。本發(fā)明還包括上述用途，其中所述疾病或病癥為選自下列的免疫疾病系統(tǒng)性和局部炎癥、關(guān)節(jié)炎、與免疫抑制有關(guān)的炎癥、器官移植排斥反應(yīng)、過(guò)敏、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、皮炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征(Sj6gren5s Syndrome)、多重硬化癥、硬皮病/系統(tǒng)性硬化癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鋁屑病。本發(fā)明還包括上述用途，其中所述疾病或病癥為選自下列的癌癥乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、惡性膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛細(xì)胞癌、頰腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金癌(Hodgkin’ S)、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/惡性膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎癌和腎盂癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌(uterine corpus)、宮頸癌(uterine cervix)、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、口腔癌和喉頭癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和結(jié)腸絨毛腺瘤。本發(fā)明另一方面提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療選自下列疾病的藥物中的用途癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由PI3激酶(包括通過(guò)選擇性抑制PllO 6同種型)介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明另一方面提供了式I化合物用于治療選自下列的疾病或病癥的用途癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常。本發(fā)明還涉及式I化合物在體外、在位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞、器官或相關(guān)病理疾病中的使用方法，所述疾病例如癌癥、系統(tǒng)性和局部炎癥、免疫性炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫抑制、器官移植排斥反應(yīng)、過(guò)敏、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、皮炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征(Spgren5S Syndrome)、多重硬化癥、硬皮病/系統(tǒng)性硬化癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病，還涉及在一般性關(guān)節(jié)保護(hù)作用中的使用方法。本發(fā)明的另一方面提供了治療疾病或病癥的方法，該方法包括給予患有下列疾病的患者式I化合物癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由PI3激酶的PllO S、^或a同種型所介導(dǎo)的疾病。該方法還包括給予另 一種選自下列的治療藥物化療藥物、抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、用于治療心血管疾病的藥物、用于治療肝病的藥物、抗病毒藥物、治療血液疾病的藥物、治療糖尿病的藥物和治療免疫缺陷性疾病的藥物。本發(fā)明的另一方面提供了用于治療由PI3激酶的pllO 6同種型所介導(dǎo)的疾病的套盒，該套盒包含含有式I化合物的第一種藥用組合物和使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明的另一方面包括(i)在需要此類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由PI3K激酶激活所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的作為藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物或其可藥用的鹽，給藥可以根據(jù)本文中所述的任何方法進(jìn)行；
(ii)在本文中所述任何方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，特別是用于一或多種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介導(dǎo)的疾病在本文中所述任何方法中的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的用途，特別是用于治療一或多種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介導(dǎo)的疾?。?iv)在本文中所述任何方法中的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的用途，特別是用于生產(chǎn)用于治療一或多種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介導(dǎo)的疾病的藥物?，F(xiàn)在詳細(xì)參考某些實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，其示例描述于隨附的結(jié)構(gòu)式和分子式中。當(dāng)結(jié)合列舉的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不局限于這些實(shí)施方案。相反，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)涵蓋所有的替代方案、修改和等同方案，它們也可以包含在如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以采用本文中所述相似或等同的多種方法和材料實(shí)施本發(fā)明。本發(fā)明絕不僅限于所述方法和材料。在一或多個(gè)引用的文獻(xiàn)、專利和類似材料與本申請(qǐng)不同或有矛盾的情況下，包括但不限于定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)使用、所述技術(shù)等，均以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指1-12個(gè)碳原子(C1-C12)的飽和的直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其中所述烷基可以任選被一或多個(gè)下述取代基獨(dú)立取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基為1-8個(gè)碳原子(C1-C8)或1-6個(gè)碳原子(C1-C6)。烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、I-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(;[- 1'、異丙基、-11(013)2)、1_ 丁基(n_Bu、正 _ 丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-I-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu、仲 _ 丁基、_CH (CH3) CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔 _ 丁基、_C (CH3) 3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、
2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基_2_ 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、3-甲基-I-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-I- 丁基(-CH2CH(CH3) CH2CH3)、I-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、
2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) )、2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH (CH3)CH2CH (CH3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C (CH3) (CH2CH3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_C (CH3) 2CH(CH3) 2)、3，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_CH(CH3) C (CH3) 3> I-庚基、I-羊基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基“是指1-12個(gè)碳原子(C1-C12)的飽和的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，其中所述亞烷基可以任選被一或多個(gè)下述取代基獨(dú)立取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基為1-8個(gè)碳原子(C1-C8)或1-6個(gè)碳原子(C1-C6)15亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基(-CH2-)、乙稀(-CH2CH2-)、丙稀(-CH2CH2CH2-)等。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指2-8個(gè)碳原子(C2-C8)并且具有至少一個(gè)不飽和位置(即碳-碳SP2雙鍵)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其中所述鏈烯基可以任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代，包括“順式”和“反式”取向的基團(tuán)，或者“E”和“Z”取向的基團(tuán)。示例包括但不限于乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(-CH2CH = CH2)等。術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”是指2-8個(gè)碳原子(C2-C8)并且具有至少一個(gè)不飽和位置(即碳-碳Sp2雙鍵)的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，其中所述亞鏈烯基可以任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代，包括“順式”和“反式”取向的基團(tuán)，或者“E”和“Z”取向的基團(tuán)。示例包括但不限于亞乙烯基(-CH = CH-)、亞烯丙基(-CH2CH = CH-)等。術(shù)語(yǔ)“炔基”是指2-8個(gè)碳原子(C2-C8)并且具有至少一個(gè)不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其中所述炔基可以任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代。示例包括但不限于乙炔基(-C ^ CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C = CH)等。術(shù)語(yǔ)“亞炔基”是指2-8個(gè)碳原子(C2-C8)并且具有至少一個(gè)不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，其中所述亞炔基可以任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代。示例包括但不限于亞乙炔基(-C ^ CH-)、亞丙炔基(亞炔丙基、-CH2C ^ CH-)
坐寸o術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“碳環(huán)環(huán)”和“環(huán)烷基”是指具有3-12個(gè)碳原子(C3-C12)的單環(huán)或7-12個(gè)碳原子的雙環(huán)的單價(jià)非芳族飽和的或部分不飽和的環(huán)。具有7-12個(gè)碳原子的雙環(huán)碳環(huán)可以排列為例如雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統(tǒng),具有9或10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)可以排列為雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或者排列為橋連系統(tǒng)，例如雙環(huán)[2. 2. I]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷和雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷。單環(huán)碳環(huán)的示例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戍基、1_環(huán)戍_1_稀基、1_環(huán)戍-2-稀基、I-環(huán)戍_3_稀基、環(huán)己基、I-環(huán)己-I-稀基、I-環(huán)己-2-烯基、I-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)i^一基、環(huán)十~■基等?！胺蓟笔侵?-20個(gè)碳原子(C6-C2tl)的單價(jià)芳族烴基，除去母體芳族環(huán)系的一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子而獲得。某些芳基在示例結(jié)構(gòu)中表示為“Ar”。芳基包括雙環(huán)基團(tuán)，包括與飽和的、部分不飽和的環(huán)或芳族碳環(huán)稠合的芳族環(huán)。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯基、茚基、茚滿基、1，2_二氫萘、1，2，3，4_四氫萘基等的基團(tuán)。芳基任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代?！皝喎蓟笔侵?-20個(gè)碳原子(C6-C2tl)的二價(jià)芳族烴基，除去母體芳族環(huán)系的二個(gè)碳原子上的二個(gè)氫原子而獲得。某些亞芳基在示例結(jié)構(gòu)中表示為“Ar”。亞芳基包括雙環(huán)基團(tuán)，包括與飽和的、部分不飽和的環(huán)或芳族碳環(huán)稠合的芳族環(huán)。典型的亞芳基包括但不限于衍生自苯(亞苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)亞苯基、亞茚基、亞茚滿基、1，2—二氫萘、1，2，3，
4-四氫萘基等的基團(tuán)。亞芳基任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)環(huán)”在本文中可以互換使用，是指3至約20個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分不飽和的(即環(huán)中具有一或多個(gè)雙鍵和/或三鍵)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧、磷和硫的雜原子，剩余的環(huán)原子為C，其中一或多個(gè)任選被下述一或多個(gè)取代基獨(dú)立取代。雜環(huán)可以是具有3-7個(gè)環(huán)成員(2-6個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、O、P和S的雜原子)的單環(huán)或者是具有7-10個(gè)環(huán)成員(4-9個(gè)碳原子和1-6個(gè)選自N、·O、P和S的雜原子)的雙環(huán)，例如雙環(huán)[4, 5]、[5, 5]、[5,6]或[6,6]系統(tǒng)。雜環(huán)描述于Paquette, Leo A. ,Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(現(xiàn)代雜環(huán)化學(xué)原理)，，(W. A. Benjamin, New York, 1968),特別是第 1、3、4、6、7 和 9 章；“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds (雜環(huán)化合物化學(xué))，Aseries of Monographs”(John Wiley &Sons, New York，1950 至今)，特別是第 13、14、16、19 和 28 卷;J. Am. Chem. Soc. (1960)82 5566?！半s環(huán)基”也包括其中雜環(huán)基團(tuán)與飽和的、部分不飽和的環(huán)或芳族碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)稠合的基團(tuán)。雜環(huán)的示例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻S暮烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁二烯基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、環(huán)氧庚基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚燒基(thiepanyl)、氧氮雜萃基、二氮雜革基、硫氮雜萃基、2_批咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-批喃基、二嗔烷基、I，3- 二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4. I. 0]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲類。螺基團(tuán)也包含在本定義的范圍內(nèi)。其中2個(gè)環(huán)碳原子被氧代(=0)取代的雜環(huán)基團(tuán)的示例為嘧啶酮基和1，I-二氧代-硫代嗎啉基。本文中的雜環(huán)基團(tuán)任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代?！半s芳基”是指5-、6_或7-元環(huán)成員的單價(jià)芳族基團(tuán)，包括5-20個(gè)原子的稠合環(huán)系(其中至少一個(gè)為芳族)，它含有一或多個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基的實(shí)例為吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異5惡唑基、噻唑基、P惡二唑基、^唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、噴唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、藥二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并5藥唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5- 二氮雜萘基和呋喃并吡啶基。雜芳基任選被一或多個(gè)本文中所述的取代基獨(dú)立取代。如果可能的話，雜環(huán)或雜芳基可以是碳(碳-連接的)或氮(氮-連接的)結(jié)合的。非限定性舉例說(shuō)明，碳結(jié)合的雜環(huán)或雜芳基在下列位置上連接吡啶的2、3、4、5或6位；噠嗪的3、4、5或6位；喃啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位惡唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;異5惡唑、吡挫或異噻唑的3、4或5位；氮雜環(huán)丙烷的2或3位；氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。非限定性的舉例說(shuō)明，氮結(jié)合的雜環(huán)或雜芳基在下列位置上結(jié)合氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、IH-吲唑、苯并咪唑的I位；異口引哚或異吲哚啉的2位；嗎啉的4位；咔唑或P -咔啉的9位。術(shù)語(yǔ)“治療”是指治療性治療和預(yù)防性措施，其目的是預(yù)防或減緩(減輕)不期望的生理學(xué)改變或疾病，例如癌癥的發(fā)展或擴(kuò)散。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于緩和癥狀、降低疾病的嚴(yán)重程度、穩(wěn)定(即不加重)疾病的狀態(tài)、延遲或減 慢疾病的進(jìn)展、改善或緩和疾病狀態(tài)、緩解(部分或全部)，以上包括可察覺(jué)的和不可察覺(jué)的改變?！爸委煛币部梢允侵概c沒(méi)有接受治療時(shí)的預(yù)期壽命相比接受治療后的壽命獲得延長(zhǎng)。需要的治療的個(gè)體包括那些已經(jīng)患病的個(gè)體以及那些有患病傾向的個(gè)體或者那些需要預(yù)防疾病的個(gè)體。短語(yǔ)“治療有效量”是指能夠達(dá)到下列情況的本發(fā)明化合物的量⑴治療或預(yù)防特定的疾病、障礙或病癥；(ii)減輕、改善或消除特定疾病、障礙或病癥的一或多個(gè)癥狀；或(iii)防止或延遲本文中所述的特定疾病、障礙或病癥的一或多個(gè)癥狀的發(fā)作。在癌癥的情況下，藥物的治療有效量可以減少癌細(xì)胞數(shù)量；減小腫瘤體積；抑制(即延緩至某種程度并優(yōu)選終止)癌細(xì)胞向周圍器官的浸潤(rùn)；抑制(即延緩至某種程度并優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；將腫瘤生長(zhǎng)抑制至某種程度；和/或?qū)⑴c癌癥有關(guān)的一或多個(gè)癥狀緩解至某種程度?？梢栽谝欢ǔ潭壬献柚挂延邪┘?xì)胞的生長(zhǎng)和/或殺死已有癌細(xì)胞的藥物可以是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物和/或細(xì)胞毒藥物。對(duì)于癌癥治療而言，例如可以通過(guò)評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和/或測(cè)定響應(yīng)率(RR)來(lái)衡量療效。本文中使用的“炎性疾病”是指任何疾病、病癥或綜合征，其中過(guò)度的或失調(diào)的炎性響應(yīng)導(dǎo)致過(guò)度的炎性癥狀、宿主組織的損害或組織功能的喪失?！把仔约膊　币彩侵赣砂准?xì)胞積聚和/或中性粒細(xì)胞趨化性所介導(dǎo)病理狀態(tài)。本文中使用的“炎癥”是指由于組織損傷或破壞所引發(fā)的局部、保護(hù)性響應(yīng)，它用于破壞、削弱或隔離(隔絕)有害的成分以及受損害的組織。炎癥與白細(xì)胞積聚和/或中性粒細(xì)胞趨化性有明顯的關(guān)系。病原微生物和病毒感染可以導(dǎo)致炎癥，非傳染性原因也可以導(dǎo)致炎癥，例如創(chuàng)傷或心肌梗塞或中風(fēng)后的再灌注、外源性抗原的免疫響應(yīng)和自身免疫響應(yīng)。因此，對(duì)于式I化合物的治療有響應(yīng)的炎性疾病包括與特異性防御系統(tǒng)的反應(yīng)以及非特異性防御系統(tǒng)的反應(yīng)有關(guān)的疾病?！疤禺愋苑烙到y(tǒng)”是指對(duì)于特殊抗原的存在能夠做出反應(yīng)的免疫系統(tǒng)組分。由特異性防御系統(tǒng)的響應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥的示例包括對(duì)外源性抗原的典型響應(yīng)、自身免疫性疾病以及由T-細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏響應(yīng)。特異性防御系統(tǒng)的炎性反應(yīng)的示例還包括慢性炎性疾病、實(shí)體移植的組織和器官(例如腎和骨髓移植)的排斥反應(yīng)以及移植物抗宿主病(GVHD)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“非特異性防御系統(tǒng)”是指由不具備免疫記憶的白細(xì)胞(例如，粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞)所介導(dǎo)的炎性疾病。至少部分是由非特異性防御系統(tǒng)導(dǎo)致的炎癥的示例包括與下列疾病有關(guān)的炎癥例如成人(急性)呼吸窘迫綜合征(ARDS)或多器官損傷綜合征；再灌注損傷；急性腎小球腎炎；反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；具有急性炎性成分的皮膚病(dermatoses with acute inflammatory components);急性化胺性腦膜炎或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病(例如中風(fēng))；熱損傷；炎性腸病；與粒細(xì)胞輸血相關(guān)的綜合征；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性。本文中使用的“自身免疫性疾病”是指其中組織損害與體液或細(xì)胞-介導(dǎo)的對(duì)機(jī)體自身成分的響應(yīng)有關(guān)的任何一類疾病。 本文中使用的“過(guò)敏性疾病”是指由過(guò)敏導(dǎo)致的任何癥狀、組織損害或組織功能喪失。本文中使用的“關(guān)節(jié)炎性疾病”是指其特征在于由各種病因所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)的炎性損傷的任何疾病。本文中使用的“皮炎”是指其特征在于由各種病因所導(dǎo)致的皮膚炎癥的任何一大類皮膚疾病。本文中使用的“移植排斥反應(yīng)”是指針對(duì)移植組織(例如器官或細(xì)胞(例如骨髓))的任何免疫反應(yīng)，其特征在于移植組織和周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細(xì)胞增多和血小板減少。本發(fā)明的治療方法包括治療與炎細(xì)胞激活有關(guān)的疾病的方法?！把准?xì)胞激活”是指通過(guò)增生性細(xì)胞響應(yīng)的刺激(包括但不限于細(xì)胞因子、抗原或自體抗體)、可溶性介質(zhì)(包括但不限于細(xì)胞因子、氧自由基、酶、前列腺素類或血管活性胺)的產(chǎn)生或者炎細(xì)胞中新介質(zhì)或更多數(shù)量的介質(zhì)(包括但不限于主要的組織相容性抗原或細(xì)胞粘附分子)在細(xì)胞表面的表達(dá)的產(chǎn)生所導(dǎo)致的誘導(dǎo)，所述炎性細(xì)胞包括但不限于單核細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞(即多形核白細(xì)胞(polymorphonuclearleukocytes)，例如中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這些細(xì)胞中的這些表型中的一種或其組合的激活促進(jìn)了炎性疾病的引發(fā)、持續(xù)或惡化。術(shù)語(yǔ)“NSAID”為“非甾體類抗炎藥”的首字母縮寫，是具有鎮(zhèn)痛、解熱作用(能夠降低升高的體溫并緩解疼痛而對(duì)意識(shí)無(wú)害)的治療藥物，在較高的劑量下，具有抗炎作用(減輕炎癥)。術(shù)語(yǔ)“非甾體”用于使得這些藥物與甾體類區(qū)別開(kāi)來(lái)，后者除了廣泛的其它作用外也具有相似的類花生酸抑制作用、抗炎作用。作為鎮(zhèn)痛藥，NSAIDs以其沒(méi)有麻醉作用而與眾不同。NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAIDs的適應(yīng)癥通常是用于治療伴有疼痛和炎癥的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用于下列疾病的癥狀緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、萊特綜合征、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、轉(zhuǎn)移性骨痛、頭痛和偏頭痛、手術(shù)后疼痛、炎癥和組織損害導(dǎo)致的輕度至中度疼痛、發(fā)熱和腎絞痛。大多數(shù)NSAIDs作為環(huán)氧酶的非選擇性抑制劑，能夠抑制環(huán)氧酶-I (C0X-1)和環(huán)氧酶-2(C0X-2)同工酶。環(huán)氧酶能夠促進(jìn)自花生四烯酸形成前列腺素和血栓素，花生四烯酸自身通過(guò)磷脂酶A2衍生自細(xì)胞磷脂雙層。前列腺素在炎癥過(guò)程中作為(除了其它方面外)信使分子。C0X-2抑制劑包括塞來(lái)昔布、依托昔布、羅美昔布、帕瑞昔布、羅非昔布和伐地昔布。術(shù)語(yǔ)“惡性腫瘤”是指或者是用于描述哺乳動(dòng)物中的生理學(xué)疾病，其典型特征在于細(xì)胞的生長(zhǎng)失控。“腫瘤”包含一或多個(gè)癌細(xì)胞。惡性腫瘤的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤。此類惡性腫瘤的更具體的示例包括鱗狀細(xì)胞癌(例如鱗狀上皮細(xì)胞癌)、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(“NSCLC”))、肺腺癌和肺鱗癌、腹膜癌、肝細(xì)胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、宮頸癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、夕卜陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌?！盎熕幬铩睘橛糜谥委煱┌Y的化學(xué)化合物，不管其作用機(jī)制為何?；熕幬锏姆N類包括但不限于燒化劑、抗代謝物、紡錘體抑制劑植物生物堿(spindle poisonplant alkaloids)、細(xì)胞毒/抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗體、光敏劑和激酶抑制劑?；熕幬锇ㄓ糜凇鞍邢虔煼ā焙统Ｒ?guī)化療的化合物?；熕幬锏氖纠ǘ蚵逄婺?TARCEVA , Genentech/OSIPharm.)、多西他賽(TAXOTERE ，Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No. 51-21-8)、吉西他濱(GEMZAR , Lilly)、PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9，Pfizer)、順鉬(順-二胺，二氯代鉬(II), CAS No. 15663-27-1)、卡鉬(CAS No. 41575-94-4)、紫杉醇(TAXOL , Bristol-MyersSquibb Oncology, Princeton, N.J.)、曲妥珠單抗(TIERCEPTIN ,Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2, 3,4,6,8-五氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-2,7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No. 85622-93-1，TlMODAR , TEMOBAL ,Schering Plough)、他莫西芬((Z)-2-[4-(I, 2- 二苯基丁 -I-烯基)苯氧基]-N,N- 二甲基乙胺，NOLVADEX , ISTUBAL VALODEX ；)、多柔比星(ABRIAMYCIN ), Akti-i/2, hppd 和雷帕霉素?；熕幬锏母嗟氖纠▕W沙利鉬(ELOXATIN ,Sanofi)、硼替佐米
(VELCADE ,MiIlennium Pharm.)、舒尼替尼(SUNITINIB ^SUl 1248,Pfizer)、來(lái)曲唑(FEMARA , Ntwartis)、伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVEC ⑩，Novartis)^XL-518(MEK 抑制劑，Exelixis, W02007/044515)、ARRY-886 (Mek 抑制劑，AZD6244, ArrayBioPharma, Astra Zeneca)、 SF-1126(PI3K 抑制 劑，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K 抑制劑，Novartis)、XL-147 (PI3K 抑制劑，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟維司群(FASLODEX , AstraZeneca)、甲酰四氫葉酸(亞葉酸)、雷帕霉素(西莫羅司，RAI1AMUNE ,Wyeth)、拉帕替尼(TYKEKB_fGSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Ionafarnib)(SARASAR ， SCH 66336，Schering Plough)、索拉菲尼(^NEXAVAR , BAY43-9006, Bayer Labs)、吉非替尼(TRESSA ，AstraZeneca)、伊立替康(CAMPTOSAR , CPT-II, Pfizer)、替批法尼(ZARNESTRA , Johnson&Johnson)、ABRAXANE (Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白-引導(dǎo)的納米顆粒制劑(AmericanPharmaceutical Partners, Schaumberg, II)、凡德他尼(rINN，ZD6474，ZACTIMA , AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571 (SU 5271 ；Sugen)、西羅莫司脂化物(temsirolimus) ( TOMSEL ,Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎憐酸胺{TELrCYTA ⑩，TeMk)、塞替派和環(huán)磷酰胺(CYTOXAN , NEOSAR );烷基磺酸酯類，例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮雜環(huán)丙燒類，例如benzadopa、卡巴醌、meturedopa和uredopa ;氮丙唳類和methylamelamines,包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺(triethlenemelamine)、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和trimethylomelamine ;多聚乙酰類(acetogenins)(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹(shù)堿(包括合成的類似物托泊替康)；苔蘚抑素；callystatin ;CC_1065(包括其阿多來(lái)新、卡折來(lái)新和比折來(lái)新合成類似物)；cryptophycins (特別是 cryptophycin I^Pcryptophycin 8);多拉司他??；多卡米星(包括合成類似物 Kff-2189 和 CB1-TM1) ；eleutherobin ；pancratistatin ；sarcodictyin ；spongistatin ;氮芥,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、chlorophosphamide、雌氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、苯乙酸氮芥膽留醇酯、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine ;抗生素類，例如烯二炔抗生素類(例如，加利車霉素、加利車霉素 Y II、加利車霉素 omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33 183-186);達(dá)內(nèi)霉素、達(dá)內(nèi)霉素A;雙磷酸酯類，例如氯膦酸；埃斯波霉素；新制癌菌素發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團(tuán))、aclacinomysins、放線菌素、authramycin、偶氮絲氨酸、博萊霉素、放線菌素、carabicin、洋紅霉素、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正-売氨酸、嗎啉代_多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyirolino)-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比·星、依索比星、伊達(dá)比星、奈莫柔比星、麻西羅霉素、絲裂霉素類例如絲裂霉素C、霉酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素類、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈霉黑素、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星；抗代謝藥，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達(dá)拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、氮胞苷、6-氮尿甙卡莫氟、阿糖胞苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，例如氟尿苷、屈他雄酮丙酸鹽、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯；抗腎上腺藥，例如氨基格魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補(bǔ)充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖P定；bestrabucil ;比生群；edatraxate ；defofamine ;秋水仙胺；地卩丫醌；elfornithine ;依利醋銨；埃博霉素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；lonidainine ;美登木素生物堿類，例如美坦辛和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol ；nitraerine ;噴司他丁 ；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2_乙基酰肼；丙卡巴肼多糖復(fù)合物(JHSNatural Products,Eugene,OR);丙亞胺；根霉素；西左非蘭；鍺螺胺；替奴佐酸；三亞胺醌；2，2’，2”_三氯代三乙胺；單端孢霉烯類(特別是T-2毒素、verracurin A、桿孢菌素A和anguidine);烏拉坦、長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴嗪；甘露莫司??；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；gaCyt0Sine ;阿糖胞苷(“Ara_C”)；環(huán)磷酰胺；噻替派；6_硫代鳥(niǎo)嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉬類似物，例如順鉬和卡鉬；長(zhǎng)春堿；依托泊甙(VP-16);異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春瑞濱(NAVELBINE#);鹽酸米托蒽醌注射液；替尼泊甙；依達(dá)曲沙；道諾霉素;氨基蝶呤;卡培他濱(XELODA ，Hoehe);伊班膦酸鹽；cpt-ii ;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000 ;二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(DMFO);維生素A酸類，例如維A酸；以及上述任何藥物的可藥用的鹽、酸和衍生物?！盎熕幬铩钡亩x中也包括(i)調(diào)節(jié)或抑制作用于腫瘤的激素的抗激素藥物，例如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX ;他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和FARESTON (托瑞米芬檸檬酸鹽)；(ii)能夠抑制芳香酶的芳香酶抑制劑，它能夠調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生，例如4(5)-咪唑類、氨基格魯米特、MEGASE⑧(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN (依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、R1VTSOR (伏氯卩坐)、FEMARA⑩(來(lái)曲唑；N0Vartis)和 ARBC0DEX (阿那曲唑！AstraZeneca)；
(iii)抗雄激素類，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1，3_ 二氧戊環(huán)核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑，例如MEK抑制劑(W02007/044515) ； (v)脂激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸類，特別是那些能夠抑制與異常細(xì)胞增生有關(guān)的信號(hào)通路中的基因表達(dá)的寡核苷酸類，例如PKC-a、Raf和H-Ras，例如 oblimersen ( GENASENSE , Genta Inc.) ； (vii)核糖酶類，例如 VEGF 表達(dá)抑制劑(例如ANGIOZYME )和HER2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗，例如基因療法疫苗，如 ALLOVECTIN , LEUVECTIN 和 VAXID ; FROLEUK1N riL-2 ;(ix)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑，例如LURTOTECAN ； ABARELIX rmRH ； (x)抗血管生成劑，例如貝伐單抗(AVAS11N⑩，Genentech)； (xi)烷化劑,例如VNP-40101M或 cloretizine，奧沙利鉬(US 4169846、WO 03/24978m、WO 03/04505)、葡磷酰胺、馬磷酰胺、凡畢復(fù)(US 5041424)、潑尼氮芥；曲奧舒凡；白消安；伊羅夫文(iTOfluven)(?；幌?；penclomedine ;吡唑并吖啶(PD-115934) ;06_芐基鳥(niǎo)嘌呤；地西他濱(5-氮雜-2-脫氧胞苷)、溴他利星(brostallicin)、絲裂霉素 C(MitoExtra)、TLK-286 (TELCYTA )、替莫唑胺、曲貝替定(trabectedin) (US 5478932)、AP-5280 (順鉬形成的鉬酸鹽)、絲裂霉素和clearazide (氮芥(meclorethamine)) ； (xii)螯合劑，包括四硫代鑰酸鹽(W0 01/60814)、RP-697、嵌合的 T84. 66(eT84. 66)、釓膦維司(VAS0VIST )、去鐵胺(deferoxamine)和博來(lái)霉素，任選與電穿孔聯(lián)合應(yīng)用；(xiii)抗癌疫苗，包括AVICINE (Tetrahedron Lett. 26 2269-70(1974))、奧戈伏單抗(0VAREX )、THERAT0PE (STn-KLH)、黑素瘤疫苗、靶向 Ras 蛋白突變的 GI-4000 系歹Ij (GI-4014、GI-4015 和 GI-4016)、GlioVax-U MelaVax、Advexin 或 INGN-201 (W0 95/12660)、Sig/E7/LAMP_1、編碼 HPV-16E7、MAGE-3 疫苗或 M3TK(W094/05304)、HER-2VAX、能夠刺激對(duì)腫瘤有特異性的T-細(xì)胞的ACTIVE、GM-CSF癌癥疫苗、ICT-107 (ImmunoCellular Therapeutics)和李斯特菌屬單細(xì)胞質(zhì)基因類疫苗；以及上述任何藥物的可藥用的鹽、酸和衍生物。在“化療藥物”的定義中也包括治療用抗體，例如阿侖珠單抗(Campatb)、貝伐單抗(AVASTIN , Genentech)、西妥昔單抗(ERBITUX , Imclone)、帕尼單抗(VECTIBIX , Amgcn) 、利妥昔單抗(RITUXAN , Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠單抗(0MNITARG ，2C4，Genentech)、由妥珠單抗_ERCEPTIN_, Genentech)、托西莫單抗(Bexxar, Corixia)和抗體藥物共軛物吉姆單抗奧佐米星
(MYLOTARG ，Wyeth)。與本發(fā)明的PI3K抑制劑組合使用的具有化療藥物治療價(jià)值的人源化單克隆抗體阿侖珠單抗、阿帕珠單抗、阿塞珠單抗、atlizumab、巴品珠單抗、貝伐單抗、bivatuzumab mertansine> ^ 3 Jfi (cantuzumab mertansine)珠單抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達(dá)珠單抗、依庫(kù) _ 單抗(eculizumab)、依法珠單抗、依帕珠單抗、erlizumab、非維珠單抗、fontolizumab、吉姆單抗奧佐米星、伊珠單抗奧加米星、伊匹單抗(ipilimumab)、labetuzumab、林妥珠單抗、嗎妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗、莫微珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗、尼妥珠單抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧馬佐單抗、帕利珠單抗、pascolizumab、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠單抗(pertuzumab)、pexelizumab、ralivizumab、蘭尼單抗(ranibizumab)、reslivizumab、reslizumab、resyvizumab、羅維珠單抗、魯利單抗、西羅珠單抗、siplizumab、縮圖珠單抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠單抗、tefibazumab、塔西單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、曲妥珠單抗、tucotuzumab c elmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗和維西珠單抗?！按x物”是具體化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝所產(chǎn)生的產(chǎn)物?；衔锏拇x物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行鑒定，采用試驗(yàn)(例如本文中所述試驗(yàn))確定其活性。此類產(chǎn)物可以通過(guò)例如給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、脫酯化、酶解等反應(yīng)而產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的代謝物，包括通過(guò)使得本發(fā)明化合物與哺乳動(dòng)物接觸一段時(shí)間(該時(shí)間為足以獲得其代謝產(chǎn)物的時(shí)間)所產(chǎn)生的化合物。術(shù)語(yǔ)“藥品說(shuō)明書(shū)”是指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常所包括的說(shuō)明書(shū)，它包括關(guān)于此類治療產(chǎn)品使用的適應(yīng)癥、用途、劑量、用法、禁忌癥和/或警示等信息。術(shù)語(yǔ)“手性”是指具有鏡像對(duì)不重疊性特征的分子，而術(shù)語(yǔ)“非手性”是指鏡像對(duì)具有重疊性的分子。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指化學(xué)構(gòu)成相同但是原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是指具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子彼此并非鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理特性，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜特征和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以在高分辨分析方法中進(jìn)行分離，例如電泳法和色譜法?！皩?duì)映體”是指彼此鏡像不能重疊的化合物的兩種立體異構(gòu)體。本文中使用的立體化學(xué)定義和慣例通?？梢宰裱璖. P. Parker編輯的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company, NewYork ；Eliel, E.和 Wilen, S., “有機(jī)化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of OrganicCompounds) ”, John ffiley&Sons, Inc. , New York, 1994。本發(fā)明化合物可以包含不對(duì)稱或手性中心，因而存在不同的立體異構(gòu)形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及它們的混合物(例如外消旋混合物)，構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。許多有機(jī)化合物存在光學(xué)活性形式，即它們具有能夠使得平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的能力。在光學(xué)活性化合物的描述中，前綴D和L或R和S用于表示該分子的手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和I或(+)和(-)用于說(shuō)明化合物所導(dǎo)致的平面偏振光旋轉(zhuǎn)的軌跡，(_)或I是指化合物為左旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對(duì)于一個(gè)具體的化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，這些立體異構(gòu)體是相同的，但是它們是彼此的鏡像。一種特殊的立體異構(gòu)體也可以稱為對(duì)映異構(gòu)體，此類異構(gòu)體的混合物通常稱為對(duì)映體混合物。對(duì)映體的50 50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，它們可以出現(xiàn)在沒(méi)有立體選擇性或立體定向性的化學(xué)反應(yīng)或方法中。術(shù)語(yǔ)“外消旋混合物”和“外消旋體”是指兩種對(duì)映體的等摩爾混合物，沒(méi)有光學(xué)活性。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指通過(guò)較低的能量屏障即可相互轉(zhuǎn)換的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過(guò)質(zhì)子遷移的互變現(xiàn)象，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺的異構(gòu)化。化合價(jià)互變異構(gòu)體包括通過(guò)某些結(jié)合電子的重排而產(chǎn)生的互變現(xiàn)象。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是指本發(fā)明化合物的可藥用的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。典型的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、gentisinatc、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，I’ -亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽))?？伤幱玫柠}可以包括另一種分子的內(nèi)含物，例如乙酸離子、琥珀酸離子或其它相反離子。相 反離子可以是任何有機(jī)或無(wú)機(jī)部分，它們能夠穩(wěn)定母體化合物的電荷。另外，可藥用的鹽在其結(jié)構(gòu)中可以具有一個(gè)以上的荷電原子。在可藥用鹽含有多個(gè)荷電原子的情況下，它也可以含有多個(gè)相反離子。因此，可藥用鹽可以含有一或多個(gè)荷電原子和/或一或多個(gè)相反離子。如果本發(fā)明化合物為堿，則所期望的可藥用鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域可用的任何適當(dāng)方法制備，例如采用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理游離堿，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、pyranosidyl acid(例如葡糖醒酸或半乳糖醒酸)、a輕基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天門冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸)等。如果本發(fā)明化合物為酸，則所期望的可藥用鹽可以通過(guò)任何適當(dāng)方法制備，例如采用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿例如胺(伯、仲或叔胺)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等。適當(dāng)?shù)柠}的說(shuō)明性示例包括但不限于衍生自下列的有機(jī)鹽氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)胺(例如哌啶、嗎啉和哌嗪)；衍生自下列的無(wú)機(jī)鹽鈉、I丐、鉀、鎂、猛、鐵、銅、鋅、招和鋰。術(shù)語(yǔ)“可藥用的”表示物質(zhì)或組合物必須與制劑中包含的其它成分和/或采用其治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。“溶劑化物”是指一或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明化合物的結(jié)合物或復(fù)合物。形成溶劑化物的溶劑的示例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物和可藥用的鹽以及前藥。本文中所給出的任何式應(yīng)當(dāng)代表具有通過(guò)結(jié)構(gòu)式所描繪的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些變化或形式。特別的是，本文所給出的任何式的化合物可以具有不對(duì)稱中心，因此可能存在不同的對(duì)映體形式。如果式I化合物中存在至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，則該化合物可能存在光學(xué)活性形式或光學(xué)異構(gòu)體混合物形式，例如外消旋混合物。所有的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)均為本發(fā)明的一部分。因此，本文中所給出的任何式應(yīng)當(dāng)表示外消旋體、一或多個(gè)對(duì)映體形式、一或多個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體形式、一或多個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。某些結(jié)構(gòu)可能存在幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本文所給出的任何式也應(yīng)當(dāng)代表該化合物的水合物、溶劑化物和多晶型及其混合物。本文所給出的任何式也應(yīng)當(dāng)代表該化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文所給出的式所描繪的結(jié)構(gòu)，但是一或多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。可以摻入本發(fā)明化合物中的同位素的示例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如 211(氘)、311(氚)、11(、13(、14(、15隊(duì)31 、32 、. sup. 18F、35S、36C1、125I。各種同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物包括例如那些其中摻入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的化合物。此類同位素標(biāo)記化合物可以用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT),包括藥物或底物組織分布試驗(yàn)或患者的放射性治療。特別的是，18F或標(biāo)記的化合物尤其適合用于PET或SPECT研究。另外，由于其具有較好的代謝穩(wěn)定性，所以采用較重 的同位素(例如氘)的置換可以提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量需要量降低。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥通?？梢酝ㄟ^(guò)實(shí)施本流程或?qū)嵤├幸约跋旅嫠鲋苽浞椒ㄖ泄_(kāi)的方法采用易于獲得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑而制備。另外，由于其具有較好的代謝穩(wěn)定性，所以采用較重的同位素(特別是氘(即2H或D))的置換可以提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量需要量降低或改善治療指數(shù)。應(yīng)當(dāng)理解，在本文中氘可以被認(rèn)為是式(I)化合物中的取代基。此類較重的同位素(特別是氘)的濃度可以通過(guò)同位素富集因子定義。本文中使用的“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比值。如果本發(fā)明化合物中的取代基為氘，則該化合物中每個(gè)指定氘原子的同位素豐度至少為3500(每個(gè)指定氘原子具有52. 5%的氘摻入)、至少4000 (60 %的氘摻入)、至少4500 (67. 5 %的氘摻入)、至少5000 (75 %的氘摻入)、至少5500 (82. 5 %的氘摻入)、至少6000 (90 %的氘摻入)、至少6333. 3 (95 %的氘摻入)、至少6466. 7 (97 %的氘摻入)、至少6600 (99 %的氘摻入)或至少6633. 3 (99. 5 %的氘摻入)。在本發(fā)明化合物中，沒(méi)有具體指明為特別同位素的任何原子應(yīng)當(dāng)代表為該原子的任何穩(wěn)定的同位素。除非另外說(shuō)明，當(dāng)一個(gè)位置具體指明為“H”或“氫”時(shí)，則該位置應(yīng)當(dāng)理解為表示其天然豐度同位素組成的氫。因此，在本發(fā)明化合物中，具體指明為氘(D)的任何原子應(yīng)當(dāng)是指氘，例如在上述范圍內(nèi)的氘。式I化合物包括下式的化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物及可藥用的鹽
C0)
N
rYnY4^n
R2N^n-(NR5)r-R3
R4I
其中R1 選自 H、F、Cl、Br、I、N (R2) 2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N (R2)2' C1-C12 烷基、C2-C8 鏈烯基、C2-C8炔基、C6-C2tl芳基、C3-C12碳環(huán)基、具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)_(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞燒基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)-(C3-C12碳環(huán)基)、-(C1-C12亞燒基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)-C ( = 0)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳 基)、-(C1-C12亞烷基)_(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亞烷基)-(C6-C20 芳基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亞烷基)-(具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基)-(CrC12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-C( = 0)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、- (C1-C12 亞烷基)_N(R2)2、-(C1-C12 亞烷基)-NR2C ( = 0)R2、- (C1-C12 亞烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-N(C1-C12烷基)(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-(具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-NR2- (C1-C12亞烷基)-NHC ( = 0)-(具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)-N(C1-C12烷基)R2,-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)-(C1-C12烷基)-N (C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亞烷基)-NR2-(具有3_20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C2-C12亞鏈烯基)_(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、_(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)_(C1-C12烷基)、-NR2-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-C ( = 0)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)和-C( = 0)-(C1-C12 烷基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH(CH3)2^ -CH2OH, -CH2CH20H、-C (CH3) 20H、-CH (CH3) 2、-CH (OH) CH (CH3) 2、-C(CH3)2CH2OH' -CH2CH2SO2CH3, _CN、-CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C (CH3)2CO2CH3, -CO2C (CH3) 3、-COCH(OH) CH3, -COCH (CH3) 2、-CONH2、-CONHCH3> -CON (CH3) 2 > -C (CH3)2CONH2, -NO2、-NH2、-NHCH3> -N(CH3)2' -NHCOCH3> -N(CH3)COCH3 > -NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3, -CH2OCH3, -S (0) 2CH3、環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基和嗎啉代；R2和R4獨(dú)立選自H、C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、-具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、C3-C12碳環(huán)基、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3_20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、_ (C1-C12亞烷基)-C( = 0)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、_ (C1-C12亞烷基)-(C6-C2tl芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CH3>-CH2OH, _CN、-CF3>-CO2H, -COCH3> -COC (CH3) 3、-COCF3> _CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3,-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3)2, -S (0) 2N (CH3)2, -SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3 ；R3選自C6-C2tl芳基、具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基和具有5_20個(gè)環(huán)原子的雜芳基，它們每一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-CH2CN' -CN、-CHT2,-CF3 > -CH2CF3' -CF2CH3' -CH2OH' -CH2CH2OH' -CH (CH3) OH、-CH (CH3) OCH3 >-C02H、-CONH2、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCOCH3' -OH、_0CH3、-SH、-NHC ( = 0)NHCH3>-NHC( = 0)NHCH2CH3、_S(0)2CH3、環(huán)丙基、吡咯烷-I-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁 _1_基和氮雜環(huán)丁-I-基；R5 選自 H、C1-C12 燒基、C2-C8 鏈稀基、C2-C8 塊基、-(C1-C12 亞燒基)-(C3-C12 碳環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-C ( = 0)-(具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(具有
5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基)，其中烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選被-個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、-CN、_CF3、-C02H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2 > -SCH3、-CH2OCH3 和 _S (0) 2CH3 ；且n 為 0 或 I。還應(yīng)該理解，涉及本文中所述的具體基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5的每一個(gè)實(shí)施方案可以與涉及本文中所述的其它基團(tuán)R1、! 2、! 3、! 4和R5的其它實(shí)施方案組合使用。式I化合物的示例性實(shí)施方案包括如下定義的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.化合物，該化合物選自式I化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)-CH2OH
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自下列結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R2或R4獨(dú)立選自C1-C12烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH,-CN、-CF3>-C02H,-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3> -C ON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3' -NHC OCH3> -NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R2或R4獨(dú)立為CH3,或者其中R2和R4分別為H。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R3選自
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3選自
10.權(quán)利要求8的化合物，其中鏟選自
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自
12.權(quán)利要求I的化合物，該化合物選自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2醇， 2-(1-((2-(2-環(huán)丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲差)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-乙基-I-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-吲唑-3 (2H)-酮， 2-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((3-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環(huán)丁 _1_基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 2-(1-((2-(2-異丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(2-異丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-((3-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環(huán)丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， (S)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， (R)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (3- ((2- (2-異丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環(huán)丁 -I-基-2-甲基丙酸甲基酯， (2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲酮， (4- (2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)(2- (2-異丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲酮， 2-(1-((2-(2-(1，1_ 二氟乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 2-(1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 4-(6-((3-(4，4_二氟哌啶-I-基)氮雜環(huán)丁-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)嗎啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_·6_基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)哌嗪-2-酮，2-(1- ((2- (1H-吲哚-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代嗎啉代氮雜環(huán)丁 _1_基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶4-基)嗎啉， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((4-(氧雜環(huán)丁烷_(kāi)3_基)哌啶-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環(huán)丁-3-基基)嗎啉， 2-(I-((2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，和 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)哌嗪-2-酮。
13.權(quán)利要求I的化合物，該化合物選自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-吲哚-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-甲酸叔-丁酯， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2_d]嘧啶_4_基)嗎啉， I-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)(甲基)氨基)-2_甲基丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(1-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， N-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺， I-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇， 4-(6-((3，3_ 二甲基吡咯烷-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺， 4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)嗎啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)異丁酰胺， I-(4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)-2-甲基丙-I-酮， (S)-4-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)嗎啉， 2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)丙-2-醇， 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺， 2-(I-((2-(2-( 二甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2_d]嘧啶-4-基)嗎啉， 5-(6- ( 二氟甲基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基嘧啶_2_胺 2-(1-((4-嗎啉代-2-(2-(三氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-( 二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-(6-((4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈， ·4，4' -(6-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶_2，4-二基)二嗎啉，2-(1-((2-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5- (6- ( 二氟甲基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， N，N- 二 -甲基-1-(4-嗎啉代-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代嗎啉代氮雜環(huán)丁 -I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺， (S)-I-(4-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 2-(I-((2-([I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-4-嗎啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， N，N-二甲基-I-(4-嗎啉代-6-((3-嗎啉代氮雜環(huán)丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺， 2-(1-((2-(2-羥基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，4-(2-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-((3-(1，I-二氧代)硫代嗎啉代氮雜環(huán)丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 2-(1-((2-(2-甲氧基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 1-(4-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 4-(1-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)嗎啉， 2-(1-((4-嗎啉代-2-(2-(2，2，2-三氟乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-甲氧基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(1-((2-(2-(氮雜環(huán)丁-I-基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((4-嗎啉代-2-(2-(吡咯烷-I-基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-嗎啉代-6-(吡咯烷-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(1-((2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環(huán)丁 -3-基)嗎啉， 4-(1-((2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮雜環(huán)丁-3-基)嗎啉， 5-(6-異丙氧基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(氮雜環(huán)丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(6-(環(huán)丁基甲氧基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁 -I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N- 二甲基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4,6- 二嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N-二乙基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_胺， 5-(6-(環(huán)丙基甲氧基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(異丙硫基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(4-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺，2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-異丙基-N-甲基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4-嗎啉代-6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚_6_基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-環(huán)丙基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(7-甲基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(7-環(huán)丙基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(2，7-雙(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉， 5-(7-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁-I-基)-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺，和 5-(7-異丙氧基-4-嗎啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
14.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，該藥用組合物還含有化療劑。
16.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在治療選自下列的疾病或病癥中的用途癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由PI3激酶PllO 8同種型介導(dǎo)的疾病或病癥。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備治療選自下列疾病或病癥的藥物中的用途癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由？13激酶？110 6同種型介導(dǎo)的疾病或病癥。
19.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，用于治療選自下列的疾病或病癥癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由PI3激酶pi 10 S同種型介導(dǎo)的疾病或病癥。
20.治療選自下列的疾病或病癥的方法癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能異常和神經(jīng)異常以及由PI3激酶pllO S同種型介導(dǎo)的疾病或病癥，該方法包括給予患有所述疾病或病癥的患者治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
21.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)式(I)化合物，包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物及藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物可以用于抑制P13K的δ同種型并可用于治療脂激酶介導(dǎo)的疾病，例如炎癥、免疫疾病和癌癥。本發(fā)明還公開(kāi)使用式(I)化合物在體外、在位和體內(nèi)用于診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞此類疾病或相關(guān)病理狀況的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102762565SQ201180010478
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者B·張, B·薩菲納, D·P·薩瑟琳, G·卡斯塔涅多, M·C·盧卡斯, Z·K·斯威尼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司