專利名稱：一種3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶是一種無(wú)色液體，是合成吡喃并氮茚系化合物重要的中間原料。現(xiàn)有3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成工藝，是采用以2_(( 二甲氨基) 甲基)-3-羥基吡啶為原料，與乙氧基乙烯反應(yīng)，得到2-乙氧基-3，4- 二氫-2H-吡喃并[3， 2-b]吡啶，然后經(jīng)酸處理得到2-羥基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，然后用硼氫化鉀進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，得到2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶，再與48%的氫溴酸反應(yīng)，得到3，4- 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。然而，上述工藝存在以下兩點(diǎn)不足，其一是原料2-(( 二甲氨基)甲基)-3-羥基吡啶價(jià)格昂貴，增加了生產(chǎn)的成本，其二是2-((二甲氨基)甲基)-3-羥基吡啶與乙氧基乙烯反應(yīng)的條件苛刻，要在高壓釜中，而且反應(yīng)溫度要達(dá)到220到260度。 鑒于此，有必要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，以克服其存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明在以2-溴-3-羥基吡啶為原料的前提下，嘗試了三條線路后，最終確定了本專利的工藝線路。第一條嘗試線路是，2-溴-3-羥基吡啶在鈀催化下與丙炔醇反應(yīng)，得到2-丙炔醇-3-羥基吡啶，然后2-丙炔醇-3-羥基吡啶在雙二苯基膦氯化鈀絡(luò)合反應(yīng)條件下，想得到目標(biāo)產(chǎn)物3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但實(shí)際上得到了呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羥甲基，第二條嘗試線路是，2-溴-3-羥基吡啶在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦共同作用下與丙炔醇反應(yīng)，得到丙炔醇中的羥基與2-溴-3-羥基吡啶中羥基脫水后的產(chǎn)物，然后在雙二苯基膦氯化鈀絡(luò)合反應(yīng)條件下，想得到目標(biāo)產(chǎn)物3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但實(shí)際上得到了 3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶。總結(jié)以上兩種嘗試線路，并在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上，得出了以2-溴-3-羥基吡啶為原料，進(jìn)行羥基的芐基化保護(hù)后，與丙炔醇反應(yīng)，氫化還原，然后環(huán)合反應(yīng)，最終得到3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b] 吡啶，采用此工藝，不但使原料成本降低，而且降低了反應(yīng)的高溫高壓等苛刻條件，提高了 3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的收率。本發(fā)明所述3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成方法，是采用改進(jìn)的 2-溴-3-羥基吡啶中的羥基的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析硅膠柱粗純化，得到3-芐氧基-2-溴吡啶，將3-芐氧基-2-溴吡啶，丙炔醇，三乙胺和乙腈混合，分批將雙二苯基膦氯化鈀和碘化亞銅加入到反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系溫度在40到45 度，反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，然后采用經(jīng)簡(jiǎn)化并降低反應(yīng)條件苛刻的線路進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓抽濾，濾液濃縮，得到2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶，將2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶和48%氫溴酸150度混合反應(yīng)，反應(yīng)完成后，碳酸鈉調(diào)PH值至10，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，減壓蒸溜，得純品3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。上述3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成方法，其特征在于所述改進(jìn)的 2-溴-3-羥基吡啶中的羥基的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，是指2-溴-3-羥基吡啶中的羥基用芐基進(jìn)行保護(hù)。上述3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成方法，其特征在于所述采用經(jīng)簡(jiǎn)化并降低反應(yīng)條件苛刻的線路，是指2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶在高壓釜中，以甲醇為溶劑， 鈀碳催化氫化，反應(yīng)溫度為80度，最終得到2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶。上述3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2_b]吡啶的合成方法，其特征在于所述3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-羥基吡啶，182g三苯基膦， 71.4mL苯甲醇和IOOOmL 二氯甲烷，降溫至零度后，緩慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同溫度，再反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例為3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析硅膠柱粗純化，得到161g無(wú)色油狀3-芐氧基-2-溴吡啶。然后將161g3-芐氧基-2-溴吡啶，47. 7g丙炔醇，IllmL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后將11. 7g雙二苯基膦氯化鈀和2. 9g碘化亞銅分批加入到反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系溫度在40到45度，并反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到86g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶。然后將 30g2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，6g鈀碳加入到500mL甲醇中，高壓釜中氫化還原反應(yīng)過(guò)夜， 反應(yīng)溫度保持在80度，反應(yīng)完成后，減壓抽濾，濾液濃縮，得到19. 4g2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶。然后將19. 4g2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶和200mL48%氫溴酸150度混合反應(yīng)， 反應(yīng)完全后，碳酸鈉調(diào)PH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，減壓蒸餾，得1. 9g純品 3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶。上述以2-溴-3-羥基吡啶，苯甲醇，偶氮二甲酸二乙酯和丙炔醇等為原料合成3， 4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下(1)2-溴-3-羥基吡啶與苯甲醇的反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.3，4-二氫-2!1-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，是采用新的初始原料與苯甲醇，以及偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在二氯甲烷溶液中進(jìn)行零度低溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析硅膠柱粗純化，得到3-芐氧基-2-溴吡啶，將3-芐氧基-2-溴吡啶， 丙炔醇，三乙胺和乙腈混合，分批將雙二苯基膦氯化鈀和碘化亞銅加入到反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系溫度在40到45度，反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，然后采用經(jīng)優(yōu)化并降低反應(yīng)條件苛刻的線路進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后， 減壓抽濾，濾液濃縮，得到2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶，將2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶和 48%氫溴酸150度混合反應(yīng)，反應(yīng)完成后，碳酸鈉調(diào)pH值至10，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，減壓蒸餾，得純品3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶。
2.如權(quán)利要求所述3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于所述新的初始原料，是指以2-溴-3-羥基吡啶為原料。
3.如權(quán)利要求所述3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于所述采用經(jīng)優(yōu)化并降低反應(yīng)條件苛刻的線路，其中優(yōu)化是指以廉價(jià)的2-溴-3-羥基吡啶為原料，經(jīng)芐基類保護(hù)羥基的化合物保護(hù)吡啶環(huán)上的羥基后，再與丙烯醇反應(yīng)取代溴，然后氫化還原，得到關(guān)鍵中間體2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶，其中降低反應(yīng)條件苛刻是指，氫化還原步的反應(yīng)溫度降為40到150度，氫氣壓力為IMpa到lOMpa。
4.如權(quán)利要求所述3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于所述 3，4_ 二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法制得取IOOg 2-溴-3-羥基吡啶，182g三苯基膦，71. 4mL苯甲醇和IOOOmL 二氯甲烷，降溫至零度后，緩慢滴加120. 7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同溫度，再反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)完成后，體系升至室溫，減壓蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例為3 1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，減壓抽濾，濾液濃縮，層析硅膠柱粗純化，得到161g無(wú)色油狀3-芐氧基-2-溴吡啶。然后將161g3-芐氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后將11. 7g雙二苯基膦氯化鈀和2. 9g碘化亞銅分批加入到反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系溫度在40到45度，并反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完成后，減壓濃縮，層析硅膠柱純化，得到86g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶。然后將30g 2-丙炔醇-3-芐氧基吡啶，6g鈀碳加入到500mL甲醇中氫化還原反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)溫度保持在80度，反應(yīng)完成后，減壓抽濾，濾液濃縮，得到19. 4g 2- (3-羥丙基)-3-羥基吡啶。然后將19.4g 2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶和200!^ 48%氫溴酸150度混合反應(yīng)，反應(yīng)完全后，碳酸鈉調(diào)PH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，減壓蒸餾，得1.9g純品3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上以2-溴-3-羥基吡啶為原料，嘗試多條線路的同時(shí)優(yōu)化合成線路，得到了合成3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的關(guān)鍵中間體2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶。本發(fā)明主要對(duì)3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的關(guān)鍵中間體2-(3-羥丙基)-3-羥基吡啶的合成線路進(jìn)行改進(jìn)，降低了反應(yīng)條件的苛刻性，同時(shí)提高了3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的收率。
文檔編號(hào)C07D491/052GK102516253SQ20111044351
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 毛羽 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司