專利名稱：一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法。
背景技術(shù)：
牛磺酸熊去氧膽酸(Tauroursodeoxycholic acid)，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結(jié)石、原發(fā)硬化性膽管炎、原發(fā)膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。臨床研究表明， 牛磺酸熊去氧膽酸與熊去氧膽酸相比，溶石速度加快，全溶提高，且無明顯的不良反應(yīng)。牛磺酸熊去氧膽酸水合物與熊去氧膽酸相比，其具有同等藥效，熱力學(xué)相對穩(wěn)定、 親水性更好且不易于吸潮，適合各種制劑劑型的生產(chǎn)?，F(xiàn)有工藝生產(chǎn)牛磺酸熊去氧膽酸水合物主要是以膽酸或者?；撬狴Z去氧膽酸制取得到鵝去氧膽酸，然后經(jīng)由鵝去氧膽酸經(jīng)過氧化和還原制得熊去氧膽酸，熊去氧膽酸使用混酸法或者活性酯法接上牛磺酸基團(tuán)制得。上述工藝方法生產(chǎn)牛磺酸熊去氧膽酸水合物產(chǎn)品過程由于反應(yīng)制程較長，造成有機(jī)溶劑溶劑使用及其環(huán)境不友好廢棄物排放大量增加，且由于副反應(yīng)產(chǎn)生的手性異構(gòu)體影響產(chǎn)品質(zhì)量，非目的產(chǎn)物造成資源及其能耗的浪費(fèi)。

發(fā)明內(nèi)容
為有效改善現(xiàn)有?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锷a(chǎn)工藝所存在的上述問題，本發(fā)明公開了一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒ǎ朔椒ǔ杀镜?、工藝安全、產(chǎn)品質(zhì)量好、適于產(chǎn)業(yè)化的?；撬嵝苋パ跄懰崴衔铩榱诉_(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方案一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒?，具體制備過程以下(1)以結(jié)構(gòu)如式[I]所示的鵝去氧膽酸為起始原料，與結(jié)構(gòu)如式[VI]所示的氯甲乙酯反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式[II]所示的鵝去氧膽酸混酸酐。
權(quán)利要求
1. 一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，具體制備過程以下 (1)以結(jié)構(gòu)如式[I]所示的鵝去氧膽酸為起始原料，與結(jié)構(gòu)如式[VI]所示的氯甲乙酯反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式[II]所示的鵝去氧膽酸混酸酐；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，其特征是所述步驟(1)具體包括鵝去氧膽酸和酰氯化合物在無水有機(jī)溶劑中且縛酸劑存在的條件下及反應(yīng)生成鵝去氧膽酸混酸酐，充分反應(yīng)后除去不溶物，即得到鵝去氧膽酸混酸酐的溶劑稀釋液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒?，其特征是 所述步驟(1)中，鵝去氧膽酸和酰氯化合物的反應(yīng)以二氧六環(huán)、環(huán)己酮、丙酮、丁酮一種或者兩者以上的混合物，所述酰氯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸異丁酯，所述縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣及氨水、三乙胺、二乙胺、 咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶一種或者兩者以上的混合物；酰氯化合物的使用量為鵝去氧膽酸1 2倍，溶劑使用量為鵝去氧膽酸1 50倍，縛酸劑使用量為鵝去氧膽酸1 2倍， 反應(yīng)溫度控制在-30 50°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，其特征是所述步驟(2)具體包括鵝去氧膽酸混酸酐與?；撬猁}在有水堿性條件下反應(yīng)生成?；撬狴Z去氧膽酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒ǎ涮卣魇?所述步驟O)中鵝去氧膽酸混酸酐與?；撬猁}的反應(yīng)以二氧六環(huán)、環(huán)己酮、丙酮、丁酮一種或者兩者以上的混合物，所述的?；撬猁}為單一牛磺酸、牛磺酸的鉀鹽、鈉鹽，所述的堿性條件提供由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣及氨水一種或者兩者以上的混合物提供；?；撬猁}的使用量為鵝去氧膽酸1 2倍，溶劑使用量為鵝去氧膽酸1 50倍，堿使用量為鵝去氧膽酸0. 01 1倍，反應(yīng)溫度控制在0 100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒ǎ涮卣魇撬霾襟E(3)具體包括?；撬狴Z去氧膽酸與氧化劑于有機(jī)溶劑中且有縛酸劑和水存在條件反應(yīng)制得?；撬?7-酮基膽石酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，其特征是 所述步驟C3)中?；撬?7-酮基膽石酸反應(yīng)以甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、2-丁醇一種或者兩者以上的混合物，所述氧化劑為雙氧水、過氧乙酸、三氧化鉻、二氧化錳、高錳酸鉀一種或者兩者以上的混合物，所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺、咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶一種或者兩者以上的混合物；溶劑使用量為牛磺酸鵝去氧膽酸1 50倍，縛酸劑使用量為牛磺酸鵝去氧膽酸1 2倍，反應(yīng)溫度控制在-40 20°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒?，其特征是所述步驟(4)具體包括所得?；撬?7-酮基膽石酸在手性催化劑及堿性條件下通入氫氣維持一定壓力溫度進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制得?；撬嵝苋パ跄懰?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，其特征是所述步驟中所述的醇類溶劑為醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、或仲丁醇中的一種或者兩者以上的混合物，酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一種或者兩者以上的混合物，所述手性催化劑為鎳、鈀、鉬、釕、銠、銥或鉻酸銅中的一種或者兩種以上的混合物，所述堿性條件所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或者兩種以上的混合物； 所述溶劑的重量為?；撬?7-酮基膽石酸重量的5 100倍，所述手性催化劑用量為?；撬?7-酮基膽石酸重量的1/50000 1/100倍；所述維持壓力在0 50MPa，所述溫度為 10 80 。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；撬嵝苋パ跄懰崴衔锏闹苽浞椒?，其特征是所述步驟( 中?；撬嵝苋パ跄懰崴衔飻D兌溶劑對包括:A類易溶解溶劑為水、甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺，B類不溶溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷，A B= 1 5 50。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種牛磺酸熊去氧膽酸水合物的制備方法，其制備過程是(1)鵝去氧膽酸和酰氯化合物在具有酮基團(tuán)的無水有機(jī)溶劑中且縛酸劑存在的條件下即反應(yīng)生成鵝去氧膽酸混酸酐；(2)鵝去氧膽酸混酸酐與?；撬猁}在有水堿性條件下反應(yīng)生成?；撬狴Z去氧膽酸；(3)?；撬狴Z去氧膽酸與氧化劑于有機(jī)溶劑中且有縛酸劑和水存在條件下反應(yīng)制得?；撬?7-酮基膽石酸；(4)牛磺酸-7-酮基膽石酸在手性催化劑及堿性條件下通入氫氣維持一定壓力溫度進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制得?；撬嵝苋パ跄懰幔?5)?；撬嵝苋パ跄懰嵩诮?jīng)混合有機(jī)溶劑擠兌得到牛磺酸熊去氧膽酸水合物。本發(fā)明提供了一種成本低、工藝安全、產(chǎn)品質(zhì)量好、適于產(chǎn)業(yè)化的?；撬嵝苋パ跄懰崴衔?。
文檔編號C07J9/00GK102558268SQ201110439249
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者劉遺松, 張和平, 沈惠冰, 秦和平, 黃凌, 黃文軍 申請人:中山百靈生物技術(shù)有限公司