專利名稱：一種牛磺熊去氧膽酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備?；切苋パ跄懰岬姆椒?。
背景技術：
?；切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholicacid)是熊膽汁的有效成分,化學名為2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羥基-24-氧代膽留烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利貝思迪大藥廠研制，1991年首次在意大利上市,2007年以商品名滔羅特(taurolite)獲準在中國銷售。臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發(fā)硬化性膽管炎、原發(fā)膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。由于天然資源和動物保護的限制，藥用牛黃熊去氧膽酸主要由化學半合成法得到:1.用熊去氧膽酸與氯甲酸乙酯或特戊酰氯反應形成混合酸酐，在堿性條件下與牛磺酸反應，再經(jīng)離子交換 柱純化制得?；切苋パ跄懰?。2.用熊去氧膽酸與?；撬嵩趬A性條件下分別在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2- 二氫喹啉(EEDQ) (N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-l, 2-dihydroqu ino line)或氰基憐酸二乙酯(DEPC)作用下直接縮合得?；切苋パ跄懰?。3.熊去氧膽酸和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，與對羥基苯丙酮縮合，得熊去氧膽酸的活性酚酯，再與牛磺酸反應制得?；切苋パ跄懰?。上述方法存在成本較高，工藝復雜，產(chǎn)品雜質(zhì)較多，收率不高等問題。關于制備牛黃熊去氧膽酸的文獻有卓超等人在《合成化學》2002年第10期第5卷第444-446頁發(fā)表的名為“牛磺熊去氧膽酸的合成研究”的文章，該文章中公開了以熊去氧膽酸為原料，先與氯甲酸乙酯形成混酐，再與?；撬岱磻铣膳；切苋パ跄懰帷Ｍㄟ^優(yōu)化反應條件，簡化后處理等工藝改進，提高了收率。但還是存在收率不是很高、原料氯甲酸乙酯毒性大、后處理復雜等問題。王海龍等在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2009年，40 (2)第88-89頁發(fā)表的名為“?；切苋パ跄懰岬暮铣伞钡奈恼轮泄_了一種制備?；切苋パ跄懰岬姆椒ǎ摲椒ㄊ怯眯苋パ跄懰岷?，2’- 二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯磷作用下縮合，得熊去氧膽酸-2-苯并噻唑硫酯，將得到的熊去氧膽酸-2-苯并噻唑硫酯和?；撬岱磻玫叫苋パ跄懰岽制?，再經(jīng)丙酮-水(12: I)重結晶即得到純品，總收率達75.6%。不足之處在于用到含硫含磷的原材料，造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述不足，本發(fā)明提供一種制備?；切苋パ跄懰岬姆椒ǎ雠；切苋パ跄懰嵊上率龌瘜W式I所示。
權利要求
1.一種化學式I所示的牛磺熊去氧膽酸的制備方法，其特征在于，該方法包括下述步驟: 1)熊去氧膽酸溶于有機溶劑中，降溫至O 10°C，加入胺類化合物，進行攪拌； 2)在步驟I)中進行攪拌結束后加入縮合劑和4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌反應，得到反應液A ； 3)將步驟2)中得到的反應液A加入到?；撬徕c鹽水溶液中，室溫攪拌下滴加三乙胺進行反應； 4)反應結束后，加入二氯甲烷萃取分液，將水層再用二氯甲烷洗滌，洗滌后調(diào)節(jié)pH值，攪拌后濃縮得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)為熊去氧膽酸溶于有機溶劑中，降溫至8°C,加入N-輕基丁二酰亞胺,于135 150rpm下攪拌10 40分鐘。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)為在步驟I)中進行攪拌結束后加入二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，在8-12°C，135-150rpm下攪拌20min-2.5小時，得到反應液A。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)是將步驟2)中得到的反應液A加入到?；撬徕c鹽水溶液中，在20 25°C，135 150rpm轉速下攪拌滴加三乙胺反應2 2.5小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中使用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至 1.0 2.0。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟4)結束后還包括干燥的步驟。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述干燥為鼓風干燥。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜。
9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的胺類化合物選自N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中的縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳二亞胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種牛磺熊去氧膽酸的制備方法。該方法包括以下操作步驟1)熊去氧膽酸溶于有機溶劑中，降溫至0～10℃，加入胺類化合物，進行攪拌；2)在步驟1)中進行攪拌結束后加入縮合劑和4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌反應，得到反應液A；3)將步驟2)中得到的反應液A加入到?；撬徕c鹽水溶液中，室溫攪拌下滴加三乙胺進行反應。4)反應結束后，加入二氯甲烷萃取分液，將水層再用二氯甲烷洗滌。洗滌后調(diào)節(jié)pH值，攪拌后濃縮得產(chǎn)品。本發(fā)明的特點在于以一種新的工藝方法來制備牛磺熊去氧膽酸，具有反應速度快、產(chǎn)品質(zhì)量高、原料便宜的特點。
文檔編號C07J41/00GK103183716SQ201110459028
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權日2011年12月31日
發(fā)明者秦篤偉 申請人:山東天綠制藥有限公司, 蘇州天綠生物制藥有限公司