專利名稱：一種苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法
一種苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法技術領域
本發(fā)明屬于有機化學合成技術領域，涉及一種醫(yī)藥化工中間體的生產方法，尤其是一種新的制備苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法。
背景技術：
苯烷基氯甲基醚是一類重要的醫(yī)藥化工中間體。尤其是芐基氯甲基醚，主要用于抗乙肝病毒新藥恩替卡韋、治療術后腸梗阻新藥阿維莫泮等前沿藥物合成的重要中間體。 近些年來隨著這些新藥的上市及大量應用，芐基氯甲基醚的用量便隨之增大。因此，芐基氯甲基醚在醫(yī)藥化工領域有著極為廣闊的應用前景。
現(xiàn)有文獻報道的芐基氯甲基醚的制備方法主要有芐基氯甲基醚在甲醛水溶液中加入苯甲醇、冷卻條件下通入鹽酸氣制備芐基氯甲基醚的方法是眾所周知的(參考文獻 Organic Syntheses-VOL. 52，16-18)。但此方法需要嚴格控制溫度在10°C以下；反應時間長達7-9小時，由于鹽酸氣體的長時間使用，因而對環(huán)境造成了大量的污染；另外，反應所得粗產品中含有部分水，在不經過蒸餾純化的情況下難以應用于無水反應中等等。以上這些因素都限制了芐基氯甲基醚在工業(yè)化生產中的應用。
另外，在文獻Bulletin de la societe chimique de France (1986)，2，245—52 中敘述了芐基氯甲基醚的制備方法，主要是以二氯甲烷為溶劑，加入苯甲醇、多聚甲醛，通入 HCL氣體進行反應。反應完畢，分層，干燥，蒸除二氯甲烷溶劑，得到純度90%的粗產品，收率80%。但此條件僅適用于小試反應，當放大至IOL反應時，蒸餾過程中產品發(fā)生了分解， 純度下降至80%，故此方法也不適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產。
再例如，在文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21,2400-02中還提及了使用三甲基氯硅烷制備芐基氯甲基醚的方法。但是此方法在后處理過程中操作很復雜，三甲基氯硅烷分解產生的三甲基硅醇等雜質需要減壓蒸餾才能除去，而這一過程又會導致產品緩慢的分解，造成產品的質量下降，并且反應原料的成本也相應的增加，故此方法也不適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產。發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中存在的缺點與不足，提供一種易操作、成本低、 適合工業(yè)化生產的苯烷基氯甲基醚的生產新方法。特別是，本發(fā)明人經多次試驗研究確定了不采用任何溶劑、室溫下反應生產芐基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法。
本發(fā)明生產所得芐基氯甲基醚產品含水量低于0. 1%，無需經過復雜的脫水操作即可滿足一般的無水反應；產品純度高，無需減壓蒸餾純化即可應用于工業(yè)生產中的縮合反應；反應總收率高達95%，顯著降低了生產成本，減少了對環(huán)境的污染。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了如下的技術方案
一種苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法，其特征在于在無溶劑的條件下，將化合物(I)與聚合甲醛混合反應，冷卻，攪拌下通入工業(yè)HCl氣體，反應得到化合物(II)；
權利要求
1. 一種苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法，其特征在于在無溶劑的條件下，將化合物 (I)與聚合甲醛混合反應，冷卻，攪拌下通入工業(yè)HCl氣體，反應制得化合物(II)；
2.權利要求1所述的生產方法，其中所述的聚合甲醛為三聚甲醛或多聚甲醛。
3.權利要求1所述的生產方法，其中所述的化合物(I)與聚合甲醛的摩爾比為 1 1-3。
4.權利要求1所述的生產方法，其中所述的反應時間為2-5小時；反應溫度為 15-30 "C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種苯烷基氯甲基醚的工業(yè)化生產方法。它是以苯烷基醇為原料，加入聚合甲醛，攪拌下通入工業(yè)HCl氣體，生產得到目標化合物，其中所述的苯烷基醇與聚合甲醛的摩爾比為1∶1-3，反應時間為2-5小時，反應溫度為15-30℃。本發(fā)明的生產方法與現(xiàn)有技術相比，割除了反應溶劑、反應條件溫和(室溫)、設備條件簡單、產品質量穩(wěn)定、降低了生產成本，更適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產。本發(fā)明同樣適用于以室溫下為液體的取代苯基烷基醇為原料制備取代苯基烷基氯甲基醚的方法。
文檔編號C07C43/178GK102516040SQ20111033479
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權日2011年10月31日
發(fā)明者周學福, 王志國, 瞿虹, 魏文濤 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司