專利名稱：一種美托洛爾鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美托洛爾鹽的制備方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
美托洛爾(metoprolol)是一種胺基丙醇類藥物，選擇性β -受體阻滯劑，系近年來世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，并在受體的位置保護(hù)心臟、抑制心臟收縮力、避免過度興奮和阻止神經(jīng)沖動(dòng)。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。而且其對(duì)由缺氧引起的心絞痛也有很好的療效。美托洛爾又名甲氧乙心安，倍他樂克，美多心安。其英文名為metoprolol?；瘜W(xué)名為1-異丙氨基-3-[對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇。分子式為C15H25NO3，臨床上主要是利用其鹽酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽。多年來，有很多關(guān)于美托洛爾的制備方法，美國(guó)專利 US20051076;35，US50^969，US200501076;35A 和 CN97199796. 9 都述及了美托洛爾的制備方法，他們以對(duì)-O-甲氧基乙基)苯酚為起始物料，通過減壓蒸餾的方式得到目標(biāo)產(chǎn)物，工業(yè)大生產(chǎn)不易操作，且使用了甲苯、異丙醇等有機(jī)溶劑較多，環(huán)境污染較大。歐洲專利EP0041760A以乙酰化的3-(2-甲氧基乙基苯氧基)]_1，2-環(huán)氧丙烷為起始原料與異丙胺在甲苯中反應(yīng)，再催化氫化得到美托洛爾堿，環(huán)境污染大，且收率較低，成本很高， 不適宜大生產(chǎn)。中國(guó)專利CN101607918A所述的制備方法也是以對(duì)- -甲氧基乙基)苯酚為起始物料，但是加入了相轉(zhuǎn)移催化劑，使用了異丙醇、二氯甲烷等大量的有機(jī)溶劑，大生產(chǎn)會(huì)產(chǎn)生大量廢液，從而使得成本較高，環(huán)境污染大。又根據(jù)現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)USP34-NM9 中要求美托洛爾鹽的未知單雜不能大于0. 1%，總雜不能大于0. 5%，因此有必要開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)高效，易于操作的工藝來制備美托洛爾及其鹽。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種美托洛爾鹽的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種美托洛爾鹽的制備方法，步驟如下(1)向反應(yīng)瓶中加入溶劑A，開啟攪拌，依次加入對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯酚、環(huán)氧氯丙烷，所用的環(huán)氧氯丙烷與對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩爾比例為(0.9 1.1) 1 ；攪拌至完全溶解后，向其中滴加1.0 5. Omol/L強(qiáng)堿的水溶液0.6 0.8當(dāng)量， 控溫50-70°C，控制滴加速度，1. 5-2h滴加完畢；強(qiáng)堿與對(duì)-O-甲氧基乙基)苯酚的投料摩爾比例為(0. 6 0. 8) 1 ；在50 70°C保溫反應(yīng)12 16h，反應(yīng)完畢后，靜置分層，保留下層有機(jī)相，純凈水洗2-4次；加入無水硫酸鈉干燥，過濾，保留濾液，50°C減壓蒸餾蒸出溶齊U，得中間體(I)3-[442-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷；(2)向反應(yīng)瓶中依次加入溶劑A、異丙胺，攪拌30-40分鐘后將步驟(1)的產(chǎn)物中間體(I)滴加至反應(yīng)瓶中，其中異丙胺與中間體(I)的投料比例為(1 3) 1，升溫至 70 80°C，保溫反應(yīng)2 他；反應(yīng)完畢，蒸除溶劑；用質(zhì)量濃度18-20%鹽酸調(diào)pH4 5，用乙酸乙酯洗滌，收集水層，將水層轉(zhuǎn)移到清潔后反應(yīng)瓶中，然后用質(zhì)量濃度18-20%氫氧化鈉的水溶液調(diào)pH至9 10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯層， 無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得到美托洛爾堿；(3)在步驟(2)得到的美托洛爾堿中，加入溶劑B使之溶解后，向其中加入質(zhì)量體積比為1 (15 20)有機(jī)酸的飽和一元醇溶液或者鹽酸的飽和一元醇溶液，40 45°C保溫反應(yīng)4-6小時(shí)；降溫至0 5°C，攪拌析晶1. 5 2小時(shí)；析晶結(jié)束后，抽濾，將所得固體真空干燥8-9小時(shí)，得到美托洛爾鹽。(4)將步驟(3)得到的美托洛爾鹽，加入溶劑C中，升溫至70-80°C，攪拌至完全溶解，趁熱過濾，濾液在攪拌下降溫至0 5°C，攪拌析晶2-3小時(shí)；析晶結(jié)束后，抽濾，真空干燥8 10小時(shí)，得到精制的美托洛爾鹽。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的步驟如下步驟(1)、(2)中加入的溶劑A為水或乙醇，優(yōu)選的溶劑A為水。步驟(1)中所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉。步驟(3)中加入的溶劑B為無水乙醇或甲醇，無水乙醇或甲醇的用量為美托洛爾堿質(zhì)量的4 6倍。步驟(3)中所述的有機(jī)酸為琥珀酸、富馬酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。步驟⑷所用的溶劑C為無水乙醇，無水乙醇用量為美托洛爾鹽質(zhì)量的7 8倍。本發(fā)明上述方法的反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.一種美托洛爾鹽的制備方法，步驟如下(1)向反應(yīng)瓶中加入溶劑A，開啟攪拌，依次加入對(duì)- -甲氧基乙基)苯酚、環(huán)氧氯丙烷，所用的環(huán)氧氯丙烷與對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩爾比例為(0.9 1.1) 1;攪拌至完全溶解后，向其中滴加1. 0 5. Omol/L強(qiáng)堿的水溶液0. 6 0. 8當(dāng)量，控溫50-70°C， 控制滴加速度，1.5- 滴加完畢；強(qiáng)堿與對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩爾比例為 (0.6 0.8) 1 ；在50 70°C保溫反應(yīng)12 16h，反應(yīng)完畢后，靜置分層，保留下層有機(jī)相，純凈水洗2-4次；加入無水硫酸鈉干燥，過濾，保留濾液，50°C減壓蒸餾蒸出溶劑，得中間體⑴3- [4- (2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷；(2)向反應(yīng)瓶中依次加入溶劑A、異丙胺，攪拌30-40分鐘后將步驟(1)的產(chǎn)物中間體 (I)滴加至反應(yīng)瓶中，其中異丙胺與中間體⑴的投料比例為(1 3) 1，升溫至70 80°C，保溫反應(yīng)2 他；反應(yīng)完畢，蒸除溶劑；用質(zhì)量濃度18-20 %鹽酸調(diào)pH4 5，用乙酸乙酯洗滌，收集水層，將水層轉(zhuǎn)移到清潔后反應(yīng)瓶中，然后用質(zhì)量濃度18-20%氫氧化鈉的水溶液調(diào)PH至9 10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得到美托洛爾堿；(3)在步驟( 得到的美托洛爾堿中，加入溶劑B使之溶解后，向其中加入質(zhì)量體積比為1 (15 20)有機(jī)酸的飽和一元醇溶液或者鹽酸的飽和一元醇溶液，40 45°C保溫反應(yīng)4-6小時(shí)；降溫至0 5°C，攪拌析晶1. 5 2小時(shí)；析晶結(jié)束后，抽濾，將所得固體真空干燥8-9小時(shí)，得到美托洛爾鹽；(4)將步驟C3)得到的美托洛爾鹽，加入溶劑C中，升溫至70-80°C，攪拌至完全溶解， 趁熱過濾，濾液在攪拌下降溫至0 5°C，攪拌析晶2-3小時(shí)；析晶結(jié)束后，抽濾，真空干燥 8 10小時(shí)，得到精制的美托洛爾鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)、(2)中加入的溶劑A為水或乙醇。
3.如權(quán)利要求2所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)、(2)中加入的溶劑A為水。
4.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
5.如權(quán)利要求4所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉。
6.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中加入的溶劑B 為無水乙醇或甲醇，無水乙醇或甲醇的用量為美托洛爾堿質(zhì)量的4 6倍。
7.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的有機(jī)酸為琥珀酸、富馬酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，其特征在于，步驟(4)所用的溶劑C為無水乙醇，無水乙醇用量為美托洛爾鹽質(zhì)量的7 8倍。
9.如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽的制備方法，具體步驟如下(1)向3000ml反應(yīng)瓶中加入500ml純化水，開啟攪拌，加入對(duì)_ (2-甲氧基乙基)苯酚 304g,環(huán)氧氯丙烷158ml (1. 0當(dāng)量)，攪拌0. 5h，至完全溶解；稱取氫氧化鈉64g (0. 8當(dāng)量)， 加入到412ml純化水中溶解，待其完全溶解后降至室溫，緩慢滴加至混合液中，控溫60°C，控制滴加速度，1. 5h滴加完畢；滴加完畢后60°C保溫反應(yīng)16h ；反應(yīng)完畢后處理靜置分層，保留下層有機(jī)相，用純化水洗三次，600ml水/次；加入無水硫酸鈉30g干燥0. 5h,過濾， 保留濾液，得中間體I 344-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷400g，收率95% ；(2)向3000ml反應(yīng)瓶中加入純化水400ml，異丙胺165ml(1. 0當(dāng)量)，攪拌30分鐘；將中間體I 344-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-環(huán)氧丙烷400g加入到滴液漏斗中，開啟攪拌，緩慢滴加至反應(yīng)瓶中，升溫至80°C，約1. 5h滴加完畢；滴加完畢后保溫反應(yīng)池；反應(yīng)完畢，將料液于50 55°C減壓蒸除溶劑；向3000ml反應(yīng)瓶中加入質(zhì)量濃度18%鹽酸調(diào)節(jié)料液呈弱酸性，PH = 4-5，攪拌30分鐘后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水層；將水層轉(zhuǎn)移到清潔后反應(yīng)瓶中，在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入質(zhì)量濃度20%氫氧化鈉溶液，調(diào)至溶液呈堿性，PH = 9-10，用乙酸乙酯萃取兩次，每次300ml，合并乙酸乙酯層，純化水800ml洗滌一遍；將有機(jī)相重新加入清潔后的反應(yīng)瓶中，加入無水硫酸鈉80g，攪拌干燥半小時(shí)，過濾；將濾液升溫至50 55°C減壓蒸除溶劑；殘留油狀物即為美托洛爾堿；稱量得436g，收率 85% ；(3)向3000ml反應(yīng)瓶加入上步產(chǎn)物美托洛爾堿300kg，無水乙醇600ml，攪拌均勻； 稱取琥珀酸80g，加入到無水乙醇1500ml中，加熱60°C攪拌至完全溶解；將料液溫度降至 40 45°C，將琥珀酸乙醇溶液滴加到反應(yīng)瓶中，滴加過程中大量白色固體析出，Ih滴加完畢；40 45°C保溫反應(yīng)4小時(shí)；開反應(yīng)瓶冷凍水將料液降溫至0 5°C，攪拌析晶2小時(shí)； 析晶結(jié)束后，抽濾，將所得固體真空干燥8小時(shí)；收得干品琥珀酸美托洛爾粗品317g，純度 99%，收率 85% ；(4)向3000ml反應(yīng)瓶中加入2100ml無水乙醇，攪拌下加入干燥后的琥珀酸美托洛爾粗品300g，升溫至80°C，攪拌至完全溶解，趁熱過濾，濾液倒入潔凈反應(yīng)瓶中攪拌析晶；冷胼降低溫度降至0 5°C，攪拌析晶2小時(shí)；析晶結(jié)束后，抽濾，真空干燥10小時(shí)，得精制的美托洛爾鹽270g，收率90%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種美托洛爾鹽的制備方法，以對(duì)-(2-甲氧基乙基)苯酚和環(huán)氧氯丙烷做為原料，以水或乙醇作溶劑，在強(qiáng)堿的作用下，得到3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-環(huán)氧丙烷；再以水作溶劑，3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-環(huán)氧丙烷與異丙胺反應(yīng)，得到美托洛爾堿，再與有機(jī)酸的飽和一元醇溶液或者鹽酸的飽和一元醇溶液反應(yīng)，得到美托洛爾鹽。該化合物臨床上用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽富馬酸鹽或酒石酸鹽，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物。本發(fā)明的制備方法原料價(jià)廉易得，所用溶劑為乙醇和水，幾乎沒有污染，操作方便，制備的產(chǎn)物純度高，收率高，成本更低，非常適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/41GK102503843SQ20111033330
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者常建暉, 張義智, 彭坤, 楊敬燕, 王振 申請(qǐng)人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司