專利名稱：一種厄貝沙坦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦的合成改進(jìn)方法。 厄貝沙坦(Irbesartan)，化學(xué)名稱為2-丁基-3-[ [2-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮，為白色晶體粉末。厄貝沙坦屬于非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，用于治療如高血壓、心衰的心血管疾病及防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病。厄貝沙坦由賽諾非與百時(shí)美施寶公司共同開發(fā)研制，1997年首次在英國上市，商品名為安博維(Anprovel)。厄貝沙坦的結(jié)構(gòu)式如下
美國專利 USP5270317[1993. 12. 14], USP5629331 [1997. 5. 13]報(bào)道了厄貝沙坦及相關(guān)化合物的各種制備方法。美國專利USP5270317[1993. 12. 14]報(bào)道的方法最后是使用三丁基疊氮化錫進(jìn)行四唑反應(yīng)，經(jīng)三苯基甲基氯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸脫保護(hù)、柱色譜分離純化得到厄貝沙坦，產(chǎn)物產(chǎn)率低，使用三丁基疊氮化錫、三苯基甲基氯等成本高，且產(chǎn)品中有害的錫殘留較高，三丁基疊氮化錫不宜大量用于工業(yè)生產(chǎn)。美國專利USP5629331[1997. 5. 13]記載的厄貝沙坦的方法，其中使用三乙胺鹽酸鹽與疊氮化鈉代替三丁基疊氮化錫進(jìn)行四唑反應(yīng)，所使用溶劑為1-甲基吡咯烷-2-酮， 其價(jià)格昂貴且不易回收，因此使得該方法不適于工業(yè)生產(chǎn)。從反應(yīng)混合物中分離厄貝沙坦的過程冗長，需要一些關(guān)鍵的層分離和層過濾，不能得到令人滿意的收率和純度。中國專利CN101657442[2010. 2. 24]公開的改進(jìn)的制備厄貝沙坦的方法，其中使用三乙胺鹽酸鹽與疊氮化鈉進(jìn)行四唑反應(yīng)，所使用溶劑為非極性非質(zhì)子性溶劑甲苯或二甲苯，使用堿液分離2- 丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的堿金屬鹽有可能導(dǎo)致其分解，影響收率?；诂F(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，仍需繼續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步降低成本，提高產(chǎn)品的收率和純度，更利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。 本發(fā)明人通過多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2- 丁基-3-[[2-(1Η-四唑_5_基)聯(lián)苯基_4_基] 甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮(厄貝沙坦)可通過相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，2-丁基-3-[[2-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷烯_4_酮
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容與堿金屬疊氮化物和無機(jī)銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，以高收率和高純度制備。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在厄貝沙坦的后處理過程中，加入堿液試圖提取2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮的堿金屬鹽入水層的過程中，堿能夠促使2- 丁基-3- [ [2- (1H-四唑-5-基) 聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮產(chǎn)生分解，而產(chǎn)生雜質(zhì)。 堿液的濃度越大，處理時(shí)間越長，產(chǎn)生的雜質(zhì)越多，致使厄貝沙坦的收率降低，提純過程變得復(fù)雜。本發(fā)明的目的是提供一種厄貝沙坦的合成改進(jìn)方法，其包括在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2- 丁基-3- [ [2-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機(jī)銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和、提純得到厄貝沙坦。該方法操作簡單，成本較低，更利于工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)式如下
反應(yīng)式
權(quán)利要求
1.一種厄貝沙坦的合成方法，其特征在于在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2 - 丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機(jī)銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和提純得到厄貝沙坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨或四丁基氯化銨，所述的堿金屬疊氮化物是疊氮化鈉，所述的無機(jī)銨鹽是氯化銨，所述的非極性非質(zhì)子性溶劑是甲苯或二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于所述的直接酸中和是指環(huán)合反應(yīng)后直接加酸中和，所使用的酸為鹽酸或硫酸或乙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦的合成方法，其特征在于2-丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與疊氮化鈉、四丁基溴化銨、氯化銨的投料比例為2- 丁基-3-[[2'-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1，3- 二氮雜螺環(huán) [4. 4]壬烷-1-烯-4-酮疊氮化鈉四丁基溴化銨氯化銨=1 2-3 0. 04-0. 08 :2-4(mol/ mol/ mol/ mol)，溶劑甲苯或二甲苯的使用量為3_8倍體積倍量。
全文摘要
一種厄貝沙坦的合成方法，其關(guān)鍵在于在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，2-丁基-3-[[2′-氰基聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1,3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮與堿金屬疊氮化物和無機(jī)銨鹽在非極性非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)后直接酸中和提純得到厄貝沙坦。由于采用本發(fā)明的反應(yīng)完成液直接酸化處理，避免了堿性條件下的分解，所以以88-95%的總收率制得產(chǎn)品，純度高于99.8%；本方法制備厄貝沙坦的過程，避免使用現(xiàn)有技術(shù)中常用的三丁基疊氮化錫和三乙胺鹽酸鹽，所獲得的厄貝沙坦的錫含量和三乙胺含量低于5ppm或未檢測(cè)到。該方法操作簡單，成本較低，更利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D403/10GK102219779SQ20111021950
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者夏文濤, 夏玉良, 張建臣, 袁坤朋, 郭鑫博 申請(qǐng)人:河南華商藥業(yè)有限公司