專利名稱：：含有厄貝沙坦的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物及其制備方法，所述固體藥物組合物含有作為活性成分的厄貝沙坦和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是鹽酸厄貝沙坦，所述活性成分單獨(dú)存在或者和利尿藥聯(lián)合使用，所述利尿藥優(yōu)選氫氯噻嗪。具體地說，本發(fā)明涉及一種組合物和一種方法，其中活性成分保持其結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。在一個(gè)優(yōu)選的方式中，該組合物不含有表面活性劑。2-丁基-3-[[2，-(lH-四唑-5-基)[l，l，-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-l,3-二氮雜螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(厄貝沙坦)是一種如下面結(jié)構(gòu)式所示的非肽四唑衍生物(經(jīng)驗(yàn)式<:25!128:^0，分子量428.5g/mo1)，具有血管緊張素II型1受體(AT,)拮抗活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>制備厄貝沙坦的方法在例如EP0454511、WO2004/007482、EP0708103、EP1089994、SIP畫200500004、SIP-200500132和WO03/050110中有描述。技術(shù)人員可以從例如游離的厄貝沙坦容易地實(shí)現(xiàn)鹽酸厄貝沙坦(以下稱厄貝沙坦-HCl)的制備，一種合適的方法的例子在下面會(huì)描述。合適方法在專利申請(qǐng)SIP-200400220和SIP-200400292中也有描述。EP0454511Al公開了包括厄貝沙坦在內(nèi)的多種N-取代的雜環(huán)化合物，和片劑形式的含有這些化合物的固體藥物組合物。這些片劑還含有賦
背景技術(shù)：
：形劑，例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉和阿拉伯膠，并且可以用蔗糖、纖維素衍生物或其它合適的物質(zhì)包衣。EP0747050Al描述了絨毛狀的厄貝沙坦，其堆積和振實(shí)密度相對(duì)較低，難以在小藥片中配入大量的藥物(如75-300mg)，同時(shí)也不利于重量、硬度的均質(zhì)性及其它所要求的片劑性質(zhì)。這篇參考文獻(xiàn)中給出的厄貝沙坦的定義包括其藥學(xué)上可接受的鹽類，但沒有具體對(duì)其進(jìn)行定義。其中，優(yōu)選的組合物含有20-70wt.-。/。的厄貝沙坦和0.2-6wt.-。/。的表面活性劑。在EP0747050Al中描述的片劑的制備方法是濕法制粒。WO05/025566涉及含有厄貝沙坦的口服藥物制劑，其溶出性質(zhì)得到提高，尤其是溶出度在給藥后15分鐘達(dá)到80%或以上和給藥后30分鐘達(dá)到卯％或以上。為了達(dá)到這個(gè)目的，這種制劑通過組分的濕法制粒制備，其中，所述組分包括厄貝沙坦(其被描述為一種白色的結(jié)晶性粉末，微溶于乙醇和CH2Cl2并且不溶于水)、作為濕潤(rùn)劑的乙醇和其它成分，所述其他成分包括表面活性劑，如泊洛沙姆188。US2005/0271720Al公開了多種藥物組合物，包括相對(duì)高含量的厄貝沙坦(〉70wt,。/。)和至少一種賦形劑，如粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、防粘劑或潤(rùn)滑劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，泊洛沙姆188@(—種表面活性劑)以1.06-2.0wt.-。/。的量存在，并且具體的實(shí)施例中也包括這種成分。WO97/17064描述了一種藥學(xué)上可接受的凍干制劑，由結(jié)晶相和無(wú)定形相組成，并且包括至少一種非蛋白藥物，它還含有重量比0.1:1-1:1的甘露醇和丙氨酸。在多種合適的非蛋白藥物中，厄貝沙坦作為血管緊張素n拮抗劑類的例子被提及。CN1415298涉及厄貝沙坦膠囊，由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、預(yù)膠化玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、Si02、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮組成。總體說來，在過去，厄貝沙坦特定的物理和化學(xué)性質(zhì)，尤其是其在含水介質(zhì)中的低溶解性，使得將其配入適合有效口服給藥的制劑時(shí)引起問題。因此，配制用于有效口服釋放厄貝沙坦的制劑成為需要，它提供所述活性成分的合適的崩解時(shí)間和/或合適的溶解性和/或溶出性質(zhì)。而且，人們希望一種制劑能夠達(dá)到這些效果，它具有改善的加工性能和/或涉及的輔料成本低容易得到，和/或用于其制備的技術(shù)工藝經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了一種固體藥物制劑，含有作為活性成分的厄貝沙坦和其藥學(xué)上可接受的鹽類的至少一種，和至少一種崩解劑。在固體劑型中，表面活性劑廣泛表現(xiàn)出能夠提高藥物的溶出速率。原因可能是其濕潤(rùn)效果引起表面面積的增加、對(duì)溶解性和有效的擴(kuò)散系數(shù)的影響，或者這些效果的組合。這個(gè)和其它優(yōu)點(diǎn)(如溶解性、熱力學(xué)活性、表面活性劑的擴(kuò)散和崩解的改善)以及它們對(duì)藥物吸收速率和程度的影響是已經(jīng)大體上知道的。然而，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方式，意外地發(fā)現(xiàn)如果存在崩解劑，表面活性劑的使用可以省略。因此，在一個(gè)優(yōu)選的方式中，本發(fā)明的目的是通過提供一種不含有表面活性劑的藥物制劑以提供一種解決上述問題的方案。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的方式，本發(fā)明的制劑還含有作為稀釋劑的至少一種糖醇。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的方式，本發(fā)明的制劑含有作為活性成分的厄貝沙坦和/或其藥學(xué)上可接受的鹽類，活性成分的平均粒徑小于250pm，并且最大直徑是2000pm。優(yōu)選地，活性成分是厄貝沙坦藥學(xué)上可接受鹽的至少一種，最優(yōu)選厄貝沙坦-HCl?？蛇x地，一種利尿藥，優(yōu)選氫氯噻嗪(HCTZ)也包括在制劑中。圖1是Aprovel75mg片劑(目前市場(chǎng)上的藥物劑型)和本發(fā)明實(shí)施例4-9(片芯(4c)-(9c))的厄貝沙坦溶出曲線的比較圖。發(fā)明詳述在下面的描述中，對(duì)于厄貝沙坦的任何涉及的目的在于包括其藥學(xué)上可接受的鹽類，并且特別是厄貝沙坦-HCl，除非有相反的明確說明。本發(fā)明的固體藥物制劑含有作為活性成分的厄貝沙坦，和至少一種崩解劑。優(yōu)選地，它們還包括至少一種作為稀釋劑的糖醇。可選地，它們也還可以含有其它賦形劑和添加劑。優(yōu)選地，它們不含有表面活性劑。厄貝沙坦可以結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式存在。結(jié)晶形式包括無(wú)水或水合形式，優(yōu)選倍半水合物，例如厄貝沙坦-HCl的倍半水合物。結(jié)晶型厄貝沙坦的制備方法的非限制性例子在EP0454511Bl、WO2004/007482、EP0708103或EP1089994中公開。非結(jié)晶形式包括例如無(wú)定形厄貝沙坦，其可以按照任何已知的合適方法制備，例如蒸發(fā)、研磨、加熱、凍干、噴霧干燥等，一個(gè)具體的例子是WO03/050110中公開的方法。特別優(yōu)選含有厄貝沙坦-HCl的倍半水合物的制劑，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這些制劑非常穩(wěn)定。厄貝沙坦藥學(xué)上可接受的鹽類的例子包括厄貝沙坦的氫鹵化物、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽，并且特別優(yōu)選的是厄貝沙坦-HCl。本說明書和實(shí)施例中，在適當(dāng)?shù)那闆r下，通過Karl-Fischer方法按照Ph.Eur測(cè)定的厄貝沙坦結(jié)晶水的含量包括在公開的總量中。當(dāng)厄貝沙坦-HCl作為活性成分時(shí)，溶出性質(zhì)和崩解意外地進(jìn)一步改善，并且，和游離的厄貝沙坦比，在幾種溶出介質(zhì)中，厄貝沙坦-HCl的溶解性更高，所述溶出介質(zhì)如0.01MHC1或模擬的胃液(pH-1.2)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的制劑是不含表面活性劑的固體藥物制劑。在本發(fā)明的上下文中，"表面活性劑"是一種物質(zhì)，其在低濃度時(shí)吸附在系統(tǒng)的表面或界面上，并且改變表面或界面的自由能以及表面或界面張力，而且它的性質(zhì)是兩性的，即，在同一個(gè)分子中，它既具有極性(親水的)區(qū)域又具有非極性(疏水的)區(qū)域。特別地，不存在于本發(fā)明優(yōu)選的制劑中的表面活性劑是以下表面活性劑，根據(jù)分子內(nèi)親水基團(tuán)的性質(zhì)，它們被分成4組1.陰離子型表面活性劑，其中親水性基團(tuán)帶有負(fù)電荷，如羰基(RCOO-)、磺酸鹽(RS(V)或硫酸鹽(ROS(V)。藥學(xué)上重要的例子包括月桂酸鉀和十二烷基硫酸鈉。2.陽(yáng)離子型表面活性劑，其中親水性基團(tuán)帶有正電荷(如季銨鹽鹵化物，R4N+Cr)。藥學(xué)上重要的例子包括西曲溴銨、主要由十四烷基(約68%)、十二烷基(約22%)和十六烷基三甲基溴化銨(約7%)組成的混合物，以及苯扎氯銨、通式[C6H5CH2N+(CH3)2R]Cr的烷基芐基二甲基銨氯化物的混合物，其中R代表C8Hn-d8H37烷基的混合物。3.兩性表面活性劑(也稱為兩性離子表面活性劑)，其中分子同時(shí)含有，或者同時(shí)潛在含有一個(gè)負(fù)電荷和一個(gè)正電荷，如磺基三甲銨乙內(nèi)酯(RN+(CH3)2CH2CH2S03—)。藥學(xué)重要的例子包括N-十二烷基-N,N-二甲基甜菜堿，C12H25N+(CH3)2CH2COCT。4.非離子型表面活性劑，其中親水性區(qū)域不帶有電荷，但其水溶性源自高極性基團(tuán)，如羥基或聚乙二醇(OCH2CH20-)基團(tuán)。藥學(xué)重要的例子包括聚乙二醇單醚(如聚西托醇)、山梨糖酯(Span,)、聚山梨醇酯(Tween^)和具有類似化學(xué)組成且區(qū)別僅在于衍生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷單位相對(duì)量的泊洛沙姆類(非離子型聚乙二醇-聚丙二醇共聚物)。本發(fā)明的固體藥物組合物中使用的潤(rùn)滑劑、助流劑和防粘劑在這里不被定義成表面-活性劑(表面活性劑)。本發(fā)明含有厄貝沙坦的制劑可選還含有一種利尿藥，優(yōu)選氫氯噻嗪(HCTZ)。它可以包括在顆粒的顆粒內(nèi)相和/或顆粒外相中，即，作為顆粒的添加物。所述顆粒可以是，例如壓片用的顆?；蛴糜谔畛淠z囊的顆粒。而且，利尿藥可以包括在提供于片芯上的包衣層中。所述片芯可以是一種顆粒的單獨(dú)微粒，或者通過壓緊顆?；蚍勰钤汐@得的片芯。這些包括的方式可以相互組合使用。本發(fā)明制劑的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、袋泡劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑等。劑型優(yōu)選適合于口服應(yīng)用。本發(fā)明的制劑優(yōu)選以單位劑型給藥，每劑量含有約1-300mg、更優(yōu)選約50-200mg、再優(yōu)選約75-150mg(特別是約100mg)游離形式的厄貝沙坦(例如，100mg治療劑量的游離厄貝沙坦相當(dāng)于114.7mg的厄貝沙坦-HC1*1.5H20)。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"指物理上分離的單位，適合人類和其它哺乳動(dòng)物作為單劑量使用，每單位含有計(jì)算好的能產(chǎn)生預(yù)期治療效果的預(yù)定量的厄貝沙坦以及合適的藥物賦形劑。在本發(fā)明制劑的另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，厄貝沙坦的平均粒徑小于250pm，更優(yōu)選小于200pm，最優(yōu)選小于150lam。最大粒徑優(yōu)選2000ILim或以下，更優(yōu)選1000(im或以下。這里所用的術(shù)語(yǔ)"平均粒徑"指容積平均顆粒直徑，并且"最大直徑，，指最大容積顆粒直徑，兩者都使用MalvernMastersizer儀器MS2000通過樣品的激光散射測(cè)定，所述樣品含有100-800mg分散于5-8ml的植物油(即葵花油)的物質(zhì)，并且不含有任何增溶劑或表面活性劑。賦形劑用于制備本發(fā)明藥物制劑的藥用賦形劑特別包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。還可以進(jìn)一步包括其它賦形劑。作為本發(fā)明賦形劑的稀釋劑的例子包括微晶纖維素、粉狀纖維素、乳糖(無(wú)水和一水合物)、可壓縮糖、果糖、右旋糖酐、糖醇(如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇)或其它糖(如蔗糖、棉籽糖、海藻糖、果糖或其混合物)、硅化微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、乳酸鈣以及任何其混合物。優(yōu)選的賦形劑是微晶纖維素、乳糖和甘露醇以及任何其混合物。作為本發(fā)明賦形劑的粘合劑的例子包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其它纖維素醚類、淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚甲基丙烯酸酯以及任何其混合物。優(yōu)選地，所述粘合劑具有優(yōu)良的水溶性，尤其特別優(yōu)選在冷水中溶解性非常好的粘合劑，如不同K值的交聯(lián)聚維酮和羥丙基纖維素，即，部分取代的纖維素的聚(羥丙基)醚和/或低取代的纖維素的聚(羥丙基)醚。作為本發(fā)明賦形劑的崩解劑的例子包括交聯(lián)交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(CMC-Na)或鈣(CMC-Ca)、交聯(lián)CMC-Na、波拉克林鉀、低取代羥丙基纖維素以及任何其混合物。優(yōu)選地，所述崩解劑含有交聯(lián)CMC-Na和/或低取代羥丙基纖維素。作為本發(fā)明賦形劑的潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸或硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂)、棕櫚酸鎂、油酸鎂、氫化植物油、氫化蓖麻油、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇類以及任何其混合物。優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑含有至少一種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油、氫化蓖麻油、聚乙二醇類和滑石粉的成分。組合物除非另行說明，這里給出的所有百分?jǐn)?shù)是基于制劑總重量的Wt.-%。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑含有20-77%量的厄貝沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選25-75%，更優(yōu)選30-70%，再優(yōu)選30-65%，并且最優(yōu)選30-60%。根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物制劑含有厄貝沙坦20-77%，優(yōu)選25-75%，更優(yōu)選30-70%;再優(yōu)選30-65%，并且最優(yōu)選30-60%;稀釋劑20-77%，更優(yōu)選25-75%，最優(yōu)選30-70%;粘合劑1-20%,更優(yōu)選2-16%，最優(yōu)選3-12%;崩解劑1-30%,更優(yōu)選2-25%，最優(yōu)選3-20%;潤(rùn)滑劑1-25°/。，更優(yōu)選2-20%，最優(yōu)選3-15%，禾口利尿藥0-20°/。，更優(yōu)選2-10°/。，最優(yōu)選2-8%。優(yōu)選地，上述制劑中的厄貝沙坦是厄貝沙坦-HCl，更優(yōu)選鹽酸厄貝沙坦的倍半水合物。并且，優(yōu)選上述制劑中的稀釋劑是至少一種糖醇，最優(yōu)選甘露醇。更優(yōu)選含有上面定義的優(yōu)選賦形劑的制劑。優(yōu)選本發(fā)明的制劑是包衣或未包衣的片劑形式，如快速崩解片或口服崩解片，膠囊或者丸劑形式。組合物也可以采用粉末混合物、顆粒或填充于膠囊的小藥片形式。優(yōu)選快速釋放的組合物?？蛇x地，片芯/片劑用傳統(tǒng)用于薄膜包衣的材料進(jìn)行包衣，即，G.Cole編著的PharmaceuticalCoatingTechnology(1995)中描述的那些。薄膜包衣制劑通常含有以下成分i)至少一種聚合物，ii)至少一種增塑劑，iii)至少一種著色劑和/或遮光劑，和iv)至少一種載體(溶劑)。在薄膜包衣混懸液中，可使用少量香料、表面活性劑和蠟。薄膜包衣中所使用的聚合物主要是纖維素衍生物(如纖維素醚)或丙烯酸聚合物和共聚物。有時(shí)也會(huì)遇到高分子量聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和蠟狀物質(zhì)。它們的功能通常是防止壞的口感和/或口味，有些情況下是避免所用活性成分和/或賦形劑的降解，例如氧化?？捎糜诎碌牡湫偷睦w維素醚是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和甲基纖維素。丙烯酸聚合物包括具有不同功能的合成聚合物。為了確保薄膜衣的完全崩解/溶出，其中部分可通過與例如水溶性纖維素醚和淀粉類的物質(zhì)的結(jié)合進(jìn)一步改性以增強(qiáng)溶脹和穿透性。通常所用的增塑劑可以分成多元醇類(如甘油、聚乙二醇和聚乙二醇類)、有機(jī)酯類(如鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、擰檬酸酯和三醋精)和油類/甘油酯類(如蓖麻油、乙?；瘑胃视王ヮ惡头逐s椰子油)。著色劑/遮光劑包括有機(jī)染料及其色淀、無(wú)機(jī)色素和天然色素，包括水溶性色素和水不溶性色素(顏料)。每個(gè)組內(nèi)的不同材料可以一定的比例合用。薄膜包衣混懸液也可作為可商購(gòu)的配制好的制劑使用。薄膜包衣分散液可以用不同的載體(溶劑，如水、醇、酮、酯、氯代烴及其混合物)制備。優(yōu)選的載體(溶劑)是水。特別優(yōu)選包衣混懸液(as)組合物含有，基于干料wt,。/。的，1-99%(優(yōu)選1-95%)的聚合物、1-50%(優(yōu)選1-40%)的增塑劑和0.1-20%(優(yōu)選0.1-10%)的著色劑/遮光劑?？墒褂糜糜诎碌膫鹘y(tǒng)設(shè)備，如Wurster包衣系統(tǒng)或傳統(tǒng)包衣罐。在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述固體藥物制劑含有厄貝沙坦或鹽酸厄貝沙坦(最優(yōu)選鹽酸厄貝沙坦的倍半水合物)、甘露醇、一種或二種羥丙基纖維素(HPC)和交聯(lián)交聯(lián)聚維酮。HPC可以是未取代的但是更優(yōu)選取代的。優(yōu)選低取代度(0.5或以下，更優(yōu)選0.2或以下)。這些優(yōu)選的制劑還可以含有作為另外一種活性成分的HCTZ。在這些優(yōu)選的制劑中，厄貝沙坦或其鹽酸鹽(倍半水合物)的平均粒徑優(yōu)選小于250pm，并且(多種)活性成分的量?jī)?yōu)選在20-60%。交聯(lián)聚維酮的用量為1-30%，甘露醇的用量20-77%，至少一種選自聚乙二醇、滑石粉和氫化蓖麻油的潤(rùn)滑劑的總用量為1-25%，以及一種或二種HPCs(優(yōu)選用二種類型的HPC)的總用量為1-20%。上述的每個(gè)用量都基于制劑的總重量。制劑可以優(yōu)選被包衣。根據(jù)這個(gè)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式的制劑提供了特別優(yōu)良的穩(wěn)定性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)并且具有足夠的溶出動(dòng)力學(xué)。本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的藥物制劑可以通過已知的工藝過程制備，例如，采用公知以及容易獲得的賦形劑通過壓片或濕法制粒。在含有厄貝沙坦的制劑的制備中，活性成分通常與一種或多種賦形劑混合或用其稀釋。當(dāng)賦形劑作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體或液體材料，其用作厄貝沙坦成分的載體或媒介。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過濕法制粒制得的本發(fā)明的固體口服劑型在ICH的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下是穩(wěn)定的。而且，在流化床干燥機(jī)中干燥濕法制粒方法制備的顆粒，能夠制備由厄貝沙坦和(多種)賦形劑組成的圓形顆粒，其提供可再生產(chǎn)和加工的制劑。由于該固體劑型中厄貝沙坦的高含量，例如片芯的20-77%，這可以稱為另外一個(gè)問題。厄貝沙坦和(多種)賦形劑的混合物的濕潤(rùn)可以在常規(guī)制粒設(shè)備中用常規(guī)制藥工藝通過將水、乙醇、其混合物，或者含水、含醇或含水/含醇的制粒液體和一種或多種賦形劑接觸完成，所述常規(guī)制藥工藝如在合適的混合設(shè)備(如高剪切攪拌機(jī))中于混合期間噴霧或直接加入。濕法制粒加工工藝中優(yōu)選使用的稀釋劑是低級(jí)醇，例如C，-6-垸醇。術(shù)語(yǔ)"含水、含醇或含水/含醇的制粒液體"指一種混合物，含有作為稀釋劑的水(優(yōu)選純水、去礦物質(zhì)水或蒸餾水)和/或低級(jí)醇(優(yōu)選Cl6-焼醇，如甲醇、乙醇或異丙醇)和一種分散、懸浮或溶解在其中的固體物質(zhì)。該固體物質(zhì)可以具有本發(fā)明制劑中所用賦形劑的已知功能，如懸浮劑或粘合劑的功能，優(yōu)選粘合劑的功能。(多種)賦形劑和厄貝沙坦的混合可以在常規(guī)用于混合粉末的裝置中進(jìn)行，所述裝置例如靜態(tài)(被動(dòng))混合器、流化床混合器、擴(kuò)散混合器、雙錐擴(kuò)散混合器、單錐混合器、雙錐混合器、管狀混合器、立方混合器、行星式混合器、Y狀混合器、V狀混合器或者高剪切混合器。對(duì)于顆粒的干燥，可使用常規(guī)的干燥裝置，例如流化床干燥器或干燥室(真空或者常壓)。在如上所述的根據(jù)本發(fā)明的方法中，所述壓制，特別是對(duì)于片芯/片劑，可以用來自不同制藥工業(yè)設(shè)備制造商的自動(dòng)循環(huán)壓制機(jī)完成。進(jìn)行薄膜包衣可使用常規(guī)的設(shè)備，如常規(guī)的用于制藥工業(yè)的流化床(例如Wurster包衣系統(tǒng))或者包衣盤。用于制備本發(fā)明制劑的方法可以通過制粒法或者直接壓片法進(jìn)行。在每一種情況下，所述厄貝沙坦化合物首先按照合適的合成工藝制備，然后純化，例如通過結(jié)晶或其它手段。然后確定厄貝沙坦顆粒的尺寸，如果發(fā)現(xiàn)有顆粒的直徑超過2000jiim(或者在優(yōu)選實(shí)施方式中超過1000pm)，厄貝沙坦將被研磨或者壓碎至更小的尺寸。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式是濕法制粒方法(A)，包括以下步驟(i)提供最大粒徑不超過2000pm的厄貝沙坦；(ii)使用含有乙醇，可選水，其混合物的濕潤(rùn)液體或含水、含醇或含水/含醇的制粒液體通過以下步驟制備壓片混合物(al)將一種或多種賦形劑和濕潤(rùn)液體的混合物制粒以獲得顆粒，并且(a2)將厄貝沙坦和可選的其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；"bl)將一種或多種賦形劑、厄貝沙坦和濕潤(rùn)液體混合物制粒以獲得顆粒，并且(b2)可選將其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；或(cl)將一種或多種賦形劑、一部分厄貝沙坦和濕潤(rùn)液體混合物制粒以獲得顆粒，并且(c2)將剩余的厄貝沙坦和可選的其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；以及(iii)將壓片混合物壓制成需要的形式。這種方法中，步驟(ii)包括3種選項(xiàng)。步驟(al)/(a2)中，制粒(al)后所有厄貝沙坦作為顆粒外相加入，步驟(bl)/(b2)中，所有厄貝沙坦包括在(bl)的顆粒中，步驟(cl)/(c2)中，厄貝沙坦被分成顆粒和顆粒外相?？蛇x地，氫氯噻嗪也可以包括在本發(fā)明厄貝沙坦的制劑中。因此，取決于步驟(ii)的選項(xiàng)，在本發(fā)明的濕法制粒過程中，氫氯噻嗪可選在步驟(al)和/或(a2)、(bl)和/或(b2)和(cl)和/或(c2)的任何一步加入。因此，如果加入氫氯噻嗪，它可以只在顆粒內(nèi)存在，可以在制粒后只作為顆粒外相加入，或者分成顆粒和顆粒外相，它可以通過選擇所需的步驟(ii)的選項(xiàng)(al)/(a2)、(bl)/(b2)或(cl)/(c2)實(shí)現(xiàn)獨(dú)立于厄貝沙坦的分布。本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式是直接壓片方法(B)，包括以下步驟(i)提供最大粒徑不超過2000pm的厄貝沙坦；(ii')混合厄貝沙坦和一種或多種賦形劑獲得壓片混合物，以及(iii)將壓片混合物壓制成需要的形式。同樣，可選包括氫氯噻嗪。如果這樣，它在混合步驟(ii，)中作為另外的成分加入。對(duì)于濕法制粒方法(A)步驟(iii)或直接壓片方法(B)獲得的壓制產(chǎn)品，可選在隨后的步驟(iv)進(jìn)行包衣。而且，存在于本發(fā)明制劑中的賦形劑，如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或稀釋劑可以在濕法制粒方法(A)中分在顆粒內(nèi)相、顆粒外相和可選的包衣層，以及在直接壓片方法(B)中分在顆粒內(nèi)相和可選的包衣層。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明制劑中厄貝沙坦的量是每劑量單位75mg、150mg或300mg(按照游離的厄貝沙坦)。這些制劑中可選的額外的氫氯噻嗪優(yōu)選每單位用量12.5mg或25mg。任何這些量的組合都是可能的，艮口，厄貝沙坦(優(yōu)選厄貝沙坦-HCl)和氫氯噻嗪的比例(mg:mg)可以優(yōu)選為75:12.5、150:12.5、300:12.5、75:25，150:25或300:25。實(shí)施例以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，無(wú)論如何，它們的目的不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中的干燥失重使用MettlerToledoHR73鹵素濕度分析儀于85。C測(cè)定20分鐘。厄貝沙坦-HCP1.5H20的制備160g厄貝沙坦粗品于室溫下懸浮于1600ml水和160ml甲醇的混合物中。加入400ml3MHCl(pH低于1)，混合物加熱至回流溫度。過濾生成的溶液并冷卻到室溫。如果必要，加入3MHCl調(diào)節(jié)pH值至低于1?；旌衔锶缓罄鋮s至0。C并在該溫度下攪拌1小時(shí)。過濾產(chǎn)品，水洗并于35。C減壓干燥3小時(shí)，獲得160g厄貝沙坦-HCl".5H20粗品。重結(jié)晶160g厄貝沙坦-HCP1.5H2O于回流溫度下溶解于320m異丙醇和5MHC1(10:1;v:v)的混合物中。過濾生成的溶液，冷卻到室溫并攪拌1小時(shí)，然后冷卻到0°C并且再攪拌0.5小時(shí)。濾出產(chǎn)品，水洗并于40°C減壓干燥2小時(shí)，獲得144g重結(jié)晶后的厄貝沙坦-HCP1.5H20。實(shí)施例1-9片劑根據(jù)以下濕法制粒方法(A)制備。1)制備顆粒(la;K9a)下面表1中的固體成分分別在高剪切混合器中混勻，將乙醇(96vol.-%)噴在混合物上。所得顆粒在干燥室中或流化床干燥器中于特定溫度下干燥。所得顆粒過篩，干燥失重用前面描述的方法測(cè)定。固體成分和乙醇的性質(zhì)和量、干燥設(shè)備、干燥溫度和過篩顆粒的干燥失重如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>D是厄貝沙坦-HClM.5H20(86.11g厄貝沙坦-HCin.5H20相當(dāng)于75g游離厄貝沙坦)2)LH-21:可商購(gòu)的低取代羥丙基纖維素"Klucel-EF:可商購(gòu)的低取代羥丙基纖維素4)DC:干燥室FBD:流化床干燥器5)入口氣體溫度2)壓片混合物(lb)-(9b)的制備以下表2所示的成分分別加入到上面獲得的顆粒(la)-(9a)中，然后在高剪切混合器中混合，獲得壓片混合物。壓片混合物的干燥失重用前面描述的方法測(cè)定。所加入成分的量以及壓片混合物的干燥失重如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>另外，壓制片芯(4c)-(9C)和(6d)-(9d)在自動(dòng)包衣盤中用現(xiàn)成的混合物(可商購(gòu)的OpadryIIHP)的基于水的薄膜包衣混懸液包衣。含有片芯(4c)-(9C)的包衣片劑的理論重量是206mg，含有片芯(6d)-(9d)的包衣片劑的理論重量是824mg。所得包衣的厚度適合于掩蓋厄貝沙坦溶解于唾液時(shí)的不良口味。實(shí)施例10按照如下直接壓片方法(b)制備片劑。86.11g厄貝沙坦-HCl、40.89g甘露醇和8g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在高剪切混合器中混勻。往其中加入1.50g硬脂酸鎂、1.5g無(wú)水二氧化硅和12g滑石粉，于是獲得壓片混合物。按照前面描述的方法測(cè)定其干燥失重為3.1wt,%。壓片混合物壓制成理論重量150mg的橢圓形片劑。片芯的硬度為45-60N，并且其在37。C純水中的崩解時(shí)間為20秒。圖1顯示了含有75mg游離厄貝沙坦(相當(dāng)于厄貝沙坦-HC"1.5H2086.11mg)的本發(fā)明實(shí)施例4-9的片芯(4c)-(9c)和目前市場(chǎng)上的藥物劑型(Aprovel75mg片齊IJ)的溶出性質(zhì)的比較?？梢钥闯?，本發(fā)明的藥物制劑在大約15分鐘的引發(fā)時(shí)期后表現(xiàn)出更高的溶出速率，由此顯示出該藥進(jìn)入生命體內(nèi)快速釋放行為得到改善。溶出速率用帶有Agilent二極管陣列分光光度計(jì)8453的溶出測(cè)試儀ErwekaDT80測(cè)定。實(shí)施例11-16片劑根據(jù)以下濕法制粒方法(A)制備，加入氫氯噻嗪，步驟如下1)顆粒(lla)-(18a)的制備下面表4中的固體成分分別在高剪切混合器中混勻，將乙醇(96vol.-%)噴在混合物上。所得顆粒在干燥室中或流化床干燥器中干燥。固體成分的性質(zhì)和量如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1}是厄貝沙坦-HCP1.5H20(86.11g厄貝沙坦-HC1514.5H20相當(dāng)于75g游離厄貝沙坦)2)LH-21:可商購(gòu)的低取代羥丙基纖維素3)q.s.:適量2)壓片混合物(llb)-(18b)的制備以下表5所示的成分分別加入到上面獲得的顆粒(lla)-(18a)中，然后在高剪切混合器中混合，獲得壓片混合物。所加入成分的量如表5所示。3)壓制片芯的制備壓片混合物(llb)-(18b)壓制成理論重量200mg的片芯。而且，壓制的片芯在自動(dòng)包衣盤中用現(xiàn)成的混合物(可商購(gòu)的OpadryIIHP)的基于水的薄膜包衣混懸液包衣。包衣片芯的理論重量是206mg。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.一種固體藥物制劑，含有作為活性成分的厄貝沙坦和其藥學(xué)上可接受鹽類的至少一種，和至少一種崩解劑。2.如權(quán)利要求l的制劑，其中所述至少一種崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)或鈣(CMC-Ca)、交聯(lián)CMC-Na、波拉克林鉀、低取代羥丙基纖維素以及任何其混合物。3.如權(quán)利要求2的制劑，其中所述至少一種崩解劑含有交聯(lián)CMC-Na和/或低取代羥丙基纖維素。4.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述厄貝沙坦和/或其藥學(xué)上可接受鹽類的平均粒徑小于250pm。5.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述厄貝沙坦和/或其藥學(xué)上可接受鹽類的最大直徑是2000pm。6.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述活性成分含有鹽酸厄貝沙坦。7.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述厄貝沙坦和其藥學(xué)上可接受鹽類的至少一種存在的量為所述制劑總重量的20-77wt.-。/。。8.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述至少一種崩解劑存在的量為所述制劑總重量的l-30wt.,/。。9.如權(quán)利要求l的制劑，其還包括作為稀釋劑的至少一種糖醇。10.如權(quán)利要求9的制劑，其中所述至少一種糖醇選自甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇和乳糖醇。11.如權(quán)利要求10的制劑，其中所述至少一種糖醇是甘露醇。12.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中所述活性成分還包括氫氯噻嗪。13.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其特征在于，它不含有表面活性劑。14.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其特征在于，它含有作為活性成分的厄貝沙坦或鹽酸厄貝沙坦(最優(yōu)選鹽酸厄貝沙坦的倍半水合物)和可選的HCTZ;甘露醇、一種或二種羥丙基纖維素(HPC)、交聯(lián)聚維酮和至少一種選自聚乙二醇、滑石粉和氫化蓖麻油的潤(rùn)滑劑。15.如權(quán)利要求1-14任何一項(xiàng)定義的制劑的生產(chǎn)方法，它是濕法制粒方法(A)，包括以下步驟(i)提供最大粒徑不超過2000(im的厄貝沙坦；(ii)使用含有乙醇，可選水，其混合物的濕潤(rùn)液體或含水、含醇或含水/含醇的制粒液體通過以下步驟制備壓片混合物(al)將一種或多種賦形劑和濕潤(rùn)液體的混合物制粒以獲得顆粒，并且(a2)將厄貝沙坦和可選的其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；(bl)將一種或多種賦形劑、厄貝沙坦和濕潤(rùn)液體混合物制粒以獲得顆粒，并且(b2)可選將其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；或(cl)將一種或多種賦形劑、一部分厄貝沙坦和濕潤(rùn)液體合物制粒以獲得顆粒，并且(c2)將剩余的厄貝沙坦和可選的其它(多種)賦形劑加入顆粒中以獲得壓片混合物；以及(iii)將壓片混合物壓制成需要的形式。16.如權(quán)利要求15的方法，其中作為另一種活性成分加入的氫氯噻嗪在步驟(ii)的所述步驟(al)和/或(a2)、(M)和/或(b2)以及(cl)和/或(c2)的任何一步加入。17.如權(quán)利要求1-14任何一項(xiàng)定義的制劑的生產(chǎn)方法，它是直接制粒方法(B)，包括以下步驟(i)提供最大粒徑不超過2000pm的厄貝沙坦；(ii，)混合厄貝沙坦和一種或多種賦形劑獲得壓片混合物，以及(iii)將壓片混合物壓制成需要的形式。18.如權(quán)利要求17的方法，其中作為另一種活性成分的氫氯噻嗪在步驟(ii)'加入。19.如權(quán)利要求15-18任何一項(xiàng)的方法，它還包括步驟(iv)對(duì)步驟(iii)獲得的壓制產(chǎn)品進(jìn)行包衣。全文摘要本發(fā)明涉及優(yōu)選不含有表面活性劑的固體藥物制劑，其含有作為活性成分的厄貝沙坦和其藥學(xué)上可接受的鹽類的至少一種，和至少一種崩解劑的。優(yōu)選地，所述活性成分含有鹽酸厄貝沙坦。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述制劑的方法，包括濕法制粒方法(A)和直接制粒方法(B)。文檔編號(hào)A61K9/20GK101370484SQ200780002175公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2007年1月5日優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日發(fā)明者弗蘭奇·貝韋茨,米哈·弗爾賓克,西爾沃·祖普契奇,雷娜塔·亞克塞申請(qǐng)人:新梅斯托克爾克公司