專利名稱：一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，具體涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓是當(dāng)今世界最常見(jiàn)、發(fā)病率最高的疾病。我國(guó)高血壓患病率約為12%，現(xiàn)有 高血壓患者超過(guò)1億人，且每年以300萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)。然而，高血壓本身并不可怕，診斷 治療都很容易，可怕的是高血壓的各種并發(fā)癥高血壓患者由于動(dòng)脈壓持續(xù)性升高，引發(fā)全 身小動(dòng)脈硬化，從而影響組織器官的血液供應(yīng)，造成各種嚴(yán)重的后果，成為高血壓病的并發(fā)癥。厄貝沙坦是一種口服有效的抗高血壓藥物。它通過(guò)特異性地阻斷血管緊張素II 介導(dǎo)的收縮血管和醛固酮分泌作用，而使血壓下降。氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥。它通過(guò)影 響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，市尿量增加，血容量降低。 同時(shí)，氫氯噻嗪通過(guò)其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌 增加，尿鉀排除增加，使血鉀降低。腎素-醛固酮系統(tǒng)的作用是由血管緊張素II介導(dǎo)的，因 此，氫氯噻嗪合用血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦，可增強(qiáng)藥效并逆轉(zhuǎn)氫氯噻嗪所致的 失鉀作用。厄貝沙坦氫氯噻嗪片由美國(guó)SANOFI藥業(yè)公司開(kāi)發(fā)，于1997年獲得美國(guó)FDA批 準(zhǔn)上市，商品名為IRBESARTAN-HYDR0CHL0R0THIAZIDE，有效成份為厄貝沙坦和氫氯噻嗪。 1998年BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的商品名為Avapro HCT片，獲得美國(guó)FDA新藥批 準(zhǔn)文號(hào)。2009年9月由BRISTOL-MYERSSQUIBB公司研制的厄貝沙坦氫氯噻嗪片，商品名為 AVALIDE，獲得了美國(guó)的批準(zhǔn)文號(hào)，劑型為口服片劑。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，厄貝沙坦氫氯噻嗪 固體制劑副作用小，安全性和耐受性好，是治療高血壓的理想的一線用藥。中國(guó)專利CN 1823784A公開(kāi)了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，該發(fā)明中的樣品每 片含有厄貝沙坦50 200mg，氫氯噻嗪5 20mg，藥用載體選自乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉，十二烷基硫酸鈉，淀粉，矯味劑選自阿司帕坦，蔗糖，甜葉菊，糖精等，潤(rùn)滑劑 選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。該發(fā)明所提供的產(chǎn)品提高了藥物溶出速度和溶解度。分 散，混懸，吸入體內(nèi)能夠快速釋藥且利用度高。中國(guó)專利專利CN 1714794A公開(kāi)了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法。 其制備方法為稱取厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀 粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16 24目篩制粒，40 70°C干燥，然后16 24目 篩整粒；外加硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片即得。本發(fā)明的厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片具有 遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用后吸收快等特點(diǎn)。中國(guó)專利CN 1806804A公開(kāi)了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片及其制備方法，這種 厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片由主藥厄貝沙坦和氫氯噻嗪、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤(rùn) 滑劑、粘合劑組成，該厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片可用于吞服普通片劑有困難的病人，藥物順 應(yīng)性好；通過(guò)在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的藥物不用水而被口服，具有起效快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)；不僅口感好，且矯正了刺激性氣味，有香氣；服用方便便于攜帶。以上專利均涉及了厄貝沙坦氫氯噻嗪的固體制劑，主要是篩選了一些特定的輔料 進(jìn)行制備，具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但是樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性不理想，不利于長(zhǎng)期存放；藥物釋放速 度及藥物釋放過(guò)程不能控制，因而會(huì)給臨床使用帶來(lái)隱患。因此臨床需要提供一種穩(wěn)定性 高，用藥安全性高的厄貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。本發(fā)明為了這種需求提供了一種利用脂 質(zhì)體制備技術(shù)制锝的厄貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。脂質(zhì)體(Liposome)是一種新型的靶向微粒給藥載體，主要作用機(jī)理是將藥物微?；蛉芤喊谥|(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的內(nèi)水相中或以一定比例嵌入脂質(zhì)體磷脂雙層 膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)。普通脂質(zhì)體進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活 機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組 織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年 來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加 之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物 載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有上市本品均存在穩(wěn)定性不理想，儲(chǔ)存條件苛刻；在臨床使用中，釋藥速度不易 控制，用藥風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)。本發(fā)明旨在提供一種穩(wěn)定性好，藥物效價(jià)高和釋藥速度恒定的厄 貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)參閱大量文獻(xiàn)和資料，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)論證，確定了 以制備脂質(zhì)體制劑的方向來(lái)完成此發(fā)明。先通過(guò)活性成分厄貝沙坦、氫氯噻嗪和特定的組 合二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉制備成脂質(zhì)體，再和其他固體制劑輔料混合制成固體制 齊U，極大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，釋藥平穩(wěn)，副作用小，療效更顯著。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體，其特征在于由厄貝沙坦、 氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中按重量份計(jì)算， 厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛膽酸鈉20 200 份。本發(fā)明還提供一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其是由厄貝沙 坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉和其他固體制劑輔料組成，各組分重量分?jǐn)?shù) 為厄貝沙坦75 300份氫氯噻嗪12. 5份二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份牛膽酸鈉20 200份其他輔料100 1000份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑各組分重 量分?jǐn)?shù)為厄貝沙坦75 300份氫氯噻嗪12. 5份
二硬脂酰磷脂酰膽堿120 800份牛膽酸鈉50 160份其他輔料300 500份。其中，作為優(yōu)選，復(fù)方厄貝沙坦/氫氯噻嗪的規(guī)格為每單位制劑分別為 75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，優(yōu)選規(guī)格為 150mg/12. 5mg。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中厄貝沙坦化學(xué)名為2_ 丁基-3-[4-[2-(1Η-四 唑-5-基)苯基]芐基]-1，3- 二氮雜螺-[4. 4]壬-1-烯-4-酮，分子式=C25H28N6O,分子 量428. 5，結(jié)構(gòu)式為 厄貝沙坦的用量為50_500mg，優(yōu)選為75_300mg。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中氫氯噻嗪化學(xué)名為6-氯-3，4- 二氫-2H_1，2， 4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1- 二氧化物，分子式C7H8ClN3O4S2，分子量為297. 74，結(jié)構(gòu)式
為 氫氯噻嗪的用量為2. 5-30mg,優(yōu)選為5_20mg，更優(yōu)選12. 5mg。上述所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中所述的其他固體 制劑輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑或它們的組合，其用量根據(jù)各輔料在 固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。作為優(yōu)選，上述所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中按重 量份計(jì)算，所述的其他固體制劑輔料為填充劑240-310份、崩解劑30-140份、粘合劑4_25 份、助流劑或/和潤(rùn)滑劑20-70份。本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述的填充劑可以選自淀 粉、微晶纖維素、乳糖、木糖醇、可壓性淀粉、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一種或多種的 組合，優(yōu)選為微晶纖維素和山梨醇。本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述崩解劑可以選自羧甲淀 粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種的組合，優(yōu)選 為羧甲淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮。
本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述粘合劑可以選自聚維酮 K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種 或多種的組合，優(yōu)選為羥丙甲纖維素和聚維酮K30。本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述助流劑或潤(rùn)滑劑可以選 自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合， 優(yōu)選為滑石粉和硬脂酸鎂。本發(fā)明還提供了一種制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑的方法，包括制備脂質(zhì)體和制備固體制劑兩個(gè)步驟(1)制備脂質(zhì)體將厄貝沙坦、氫氯噻嗪和二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉混合制 備成脂質(zhì)體固體；(2)制備固體制劑將脂質(zhì)體固體和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合 制備厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其制備脂質(zhì)體的具體步驟包括(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā) 儀上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò) 濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至8. 0 9. 0，微孔濾 膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體 固體。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其制備固體制劑的具體步驟包括(1)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和填充劑、崩解劑混合，過(guò)篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥；(2)將干顆粒和助流劑或潤(rùn)滑劑混合均勻，過(guò)篩整粒，壓片或填充膠囊，制得厄貝 沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，本發(fā)明制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑的方法，包括 如下步驟(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā) 儀上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò) 濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至8. 0 9. 0，微孔濾 膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體 固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和填充劑、崩解劑混合，過(guò)篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和助流劑或潤(rùn)滑劑混合均勻，過(guò)篩整粒；(6)壓片或填充膠囊，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為PH值為6. 2的磷酸二氫 鈉_磷酸氫二鈉緩沖溶液；進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中所述pH調(diào)節(jié)劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷 酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優(yōu)選枸櫞酸鈉。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇和丙酮的混合溶劑，二 者體積比為3 2。本發(fā)明所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑的制備方法還可包括片劑包薄膜衣過(guò)程，其應(yīng)用制藥領(lǐng)域常用的胃溶包衣劑，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3 %，制得 薄膜衣片。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中胃溶薄膜衣所用的胃溶包衣劑，例如可以為瑞泰GS-H 型包衣劑、愛(ài)勒易GAI型包衣劑、卡樂(lè)康歐巴代胃溶包衣劑等。。制備脂質(zhì)體常用的膜材料為磷脂和膽固醇，其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋 黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚 酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 種或幾種。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真地研究，經(jīng)過(guò)大量的篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的磷脂和膽 固醇為膜材料制備的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體在高溫40°C、相對(duì)濕度75% 士5%加速試驗(yàn) 下，穩(wěn)定性和包封率不佳。本發(fā)明人最終篩選到二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉的組合，解 決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率不佳的技術(shù)問(wèn)題，獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了 質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂質(zhì)體。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是二硬脂酰磷脂酰膽堿和 牛膽酸鈉共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。本發(fā)明的產(chǎn)品與現(xiàn)有上市制劑相比，由于厄貝沙坦氫氯噻嗪被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)從 而使活性成分得到保護(hù)，徹底改變了氫氯噻嗪不易溶出的缺點(diǎn)，提高了溶解性，并從根本上 保證了厄貝沙坦氫氯噻嗪的穩(wěn)定性；所用的二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉在體內(nèi)降解、 無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，并且可以提高藥物的治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用。本 發(fā)明的產(chǎn)品作用平穩(wěn)持久，穩(wěn)定性更好，溶出度和生物利用度更高。


圖1厄貝沙坦釋放曲線曲線A為實(shí)施例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線B為對(duì)比例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線C為對(duì)比例2中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線D為對(duì)比例3中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線圖2氫氯噻嗪釋放曲線曲線1為實(shí)施例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線曲線2為對(duì)比例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線曲線3為對(duì)比例2中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線
曲線4為對(duì)比例3中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例、對(duì)比例、試驗(yàn)例均是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步解釋說(shuō)明，不可理解為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實(shí)施例1厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)厄貝沙坦75g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿120g牛膽酸鈉50g微晶纖維素180g山梨醇60g羧甲淀粉鈉30g聚維酮K30IOg滑石粉15g硬脂酸鎂5g制備過(guò)程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿120g和牛膽酸鈉50g溶于800ml體積比為3 2的乙 醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液500ml，振搖，攪拌使磷 脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將75g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于500ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至8. 0，再用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌30分 鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和180g微晶纖維素、60g山梨醇、30g羧 甲淀粉鈉混合，過(guò)60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液200ml制備軟材， 過(guò)20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和15g滑石粉、5g硬脂酸鎂混合均勻，過(guò)篩整粒；(6)壓片，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體片。實(shí)施例2厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿 500g牛膽酸鈉IlOg乳糖130g淀粉180g交聯(lián)聚維酮42g聚維酮K3015g滑石粉25g
硬脂酸鎂8g制備過(guò)程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿500g和牛膽酸鈉IlOg溶于2000ml體積比為3 2的 乙醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié) PH值至9. 0，再用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌30 分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和180g淀粉、130g乳糖、42g交聯(lián)聚維酮 混合，過(guò)60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液300ml制備軟材，過(guò)20目 篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和25g滑石粉、8g硬脂酸鎂混合均勻，過(guò)20目篩整粒；(6)壓片；(7)包薄膜衣，將瑞泰GS-H型包衣劑配成固含量5%的濃度，溶劑為80%乙醇溶 液，連續(xù)噴霧包薄膜衣，增重2. 3%，干燥，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪薄膜衣片。實(shí)施例3厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體膠囊的制備處方(1000粒)厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿 300g牛膽酸鈉80g微晶纖維素280g低取代羥丙纖維素50g羥丙甲纖維素4g滑石粉27g制備過(guò)程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿300g和牛膽酸鈉80g溶于IOOOml體積比為1 2的 二氯甲烷和正丁醇的混合溶劑，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂 膜；(2)加入PH值為6. 2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液800ml，振搖，攪拌使磷脂膜完 全水化，高速勻質(zhì)乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用10%碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié) pH值至8. 5，再用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌60 分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和280g微晶纖維素、50g低取代羥丙纖 維素混合，過(guò)60目篩混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素的20%乙醇溶液200ml制備軟材，過(guò) 20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和27g滑石粉混合均勻，過(guò)20目篩整粒；(6)填充膠囊，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體膠囊。
實(shí)施例4厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體分散片的制備處方(1000片)厄貝沙坦300g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿800g牛膽酸鈉160g微晶纖維素IlOg淀粉155g交聯(lián)聚維酮80g羧甲淀粉鈉60g聚維酮K3025g滑石粉50g硬脂酸鎂20g制備過(guò)程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿800g和牛膽酸鈉160g溶于3000ml體積比為3 2的 乙醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使 磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié) PH值至8. 3，再用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌45 分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和IlOg微晶纖維素、155g淀粉、80g交 聯(lián)聚維酮、60g羧甲淀粉鈉混合，過(guò)60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的80%乙醇溶液 500ml制備軟材，過(guò)20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和50g滑石粉、20g硬脂酸鎂混合均勻，過(guò)20目篩整粒；(6)壓片，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪薄分散片。實(shí)施例5對(duì)比例試驗(yàn)分別選用本發(fā)明優(yōu)選組分之外的成分以及本發(fā)明組分優(yōu)選含量配比之外的組合 進(jìn)行對(duì)比例試驗(yàn)，制備工藝同實(shí)施例1。各對(duì)比例組分如下表1。表1對(duì)比例試驗(yàn) 按以上處方組分制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體片劑，制備方法同實(shí)施例1。試驗(yàn)例1穩(wěn)定性和溶出度考察將以上各實(shí)施例制備的樣品與上市的厄貝沙坦氫氯噻嗪片(南京正大天晴制藥 有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20091003)在高溫40°C、相對(duì)濕度75% 士5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速 試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表2。表2加速試驗(yàn)結(jié)果 由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上市的厄貝沙坦氫氯噻嗪片溶出度低，加速6月時(shí)含量降低明 顯，氫氯噻嗪的有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明實(shí)施例1-4制備的樣品溶出度高，加速6個(gè)月后含 量和有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化。充分說(shuō)明了本發(fā)明在提高穩(wěn)定性和溶出度方面的優(yōu)越性。試驗(yàn)例2釋放度試驗(yàn)考察將實(shí)施例1和對(duì)比例1、對(duì)比例2、對(duì)比例3中所制備的樣品進(jìn)行了釋放度檢查。該 試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版附錄XD釋放度測(cè)定法中的第一法進(jìn)行，并對(duì)統(tǒng)計(jì)的各樣品試驗(yàn) 結(jié)果制作了釋放曲線。本實(shí)驗(yàn)中取樣時(shí)間點(diǎn)為1、2、4、6、8小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 曲線A為實(shí)施例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數(shù)據(jù)。曲線B為對(duì)比例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數(shù)據(jù)。曲線C為對(duì)比例2中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數(shù)據(jù)。曲線D為對(duì)比例3中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數(shù)據(jù)。曲線圖見(jiàn)附圖1。氫氯噻嗪釋放數(shù)據(jù) 曲線 2 964 78 83 85 曲線 3 16 56 76 82 84 曲線 4 14 21 34 69 83曲線1為實(shí)施例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數(shù)據(jù)。曲線2為對(duì)比例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數(shù)據(jù)。曲線3為對(duì)比例2中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數(shù)據(jù)。曲線4為對(duì)比例3中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數(shù)據(jù)。曲線圖見(jiàn)圖2。該試驗(yàn)結(jié)果及釋放度曲線清晰的說(shuō)明了本發(fā)明最終篩選的二硬脂酰磷脂酰膽堿 和牛膽酸鈉的組合及其用量，解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和樣品體外釋放速度的技術(shù)問(wèn)題，證 實(shí)了本發(fā)明價(jià)值。
權(quán)利要求
一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中，按重 量份計(jì)算，厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛 膽酸鈉20 200份。
3.—種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于由權(quán)利要求1或 2所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體和其他固體制劑輔料制成，各組分重量份數(shù) 為厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛膽酸 鈉20 200份，其他固體制劑輔料100 1000份；優(yōu)選為厄貝沙坦75 300份，氫氯噻 嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿120 800份，牛膽酸鈉50 160份，其他固體制劑輔料 300 500 份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于 所述的其他固體制劑輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑或者它們的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在 于制劑的規(guī)格為每單位制劑厄貝沙坦/氫氯噻嗪分別為75mg/12. 5mg，或者150mg/12. 5mg， 或者 300mg/12. 5mg，優(yōu)選為 150mg/12. 5mg。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制 劑的方法，其特征在于包括制備脂質(zhì)體和制備固體制劑的步驟(1)制備脂質(zhì)體將厄貝沙坦、氫氯噻嗪和二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉混合制備成 脂質(zhì)體固體；(2)制備固體制劑將所制得的脂質(zhì)體固體和其他固體制劑輔料混合制得厄貝沙坦氫 氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備脂質(zhì)體的步驟為(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)儀上 減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制 得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至8.0 9. 0，微孔濾膜過(guò) 濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備固體制劑的步驟為(1)將所制得的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體和填充劑、崩解劑混合，過(guò)篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥；(2)將所得的干顆粒和助流劑或潤(rùn)滑劑混合均勻，過(guò)篩整粒，壓片或填充膠囊，制得厄 貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述步驟還可包括片劑包薄膜衣過(guò) 程，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3 %，制得薄膜衣片。
10.根據(jù)權(quán)利要求6 9任一所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖溶液選自磷酸鹽 緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種， 優(yōu)選為PH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液；所述pH調(diào)節(jié)劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優(yōu)選枸櫞酸鈉；所述有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯 甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu) 選為乙醇和丙酮的混合溶劑，二者體積比為3 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其由厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體和其他固體制劑輔料制成，所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體是由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。與現(xiàn)有制劑相比較，本發(fā)明制劑極大提高了穩(wěn)定性和生物利用度，釋藥平穩(wěn)，副作用小，療效更顯著。
文檔編號(hào)A61K31/549GK101862336SQ20101021129
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:陶靈剛