專利名稱：2－丁基－1,3－二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷－1－烯－4－酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦(Irbesartan)的中間體的制備方法，更具體地說涉及一種俗稱螺雜環(huán)的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(4)俗稱螺雜環(huán)，主要用于血管緊張素II(ATII)受體拮抗劑厄貝沙坦的合成，如Bernhart C.A.，Perreaut P. M.，F(xiàn)errari B.P.等在《J Med Chem》[1993，36(22)3371～3380]以及由沈敬山，嚴(yán)鐵馬，李卉君等在《中國藥物化學(xué)雜志》(2001，11(2)104～106)中所描述的。我們在研究Irbesartan的生產(chǎn)工藝過程中發(fā)現(xiàn)，該螺雜環(huán)的合成是整個(gè)工藝過程的關(guān)鍵。Takenaka H.，Hayase Y.在《Heterocycles》[1989，29(6)1185～1189]報(bào)道的該螺雜環(huán)的合成路線主要是以環(huán)戊酮為起始原料經(jīng)如下步驟得到(反應(yīng)式1)。
反應(yīng)式1 反應(yīng)條件a.NaCN，NH3·H2O；b.H2SO4；c.C4H9COCl；d.KOH/H2O； e.C4H9C(＝NH)OC2H5起始原料環(huán)戊酮在氨存在下與NaCN加成得1，1的氰基水解后產(chǎn)生氨基酰胺2。2的氨基在三乙胺存在下經(jīng)戊?；蟮枚０?，3在堿性條件下環(huán)合得螺雜環(huán)4。其中，1的氰基水解為酰胺的過程。Cook A.H.和Cox S.F.在《J Chem Soc》[19492334～2337]，Speelman J.C.，Talma A.G.t和Kellogg R.M.等人在《J Org Chem》[1989，54(5)1061]的文章中以及Spinale F.G.，Charleston S.C.的美國專利US 5541209中大多采用在濃H2SO4中加熱的反應(yīng)條件，水解結(jié)束后，大量的H2SO4以氨水中和，再以氯仿提取。因?yàn)樯傻陌被０?為水溶性化合物(＞1g/ml，25℃)，所以實(shí)際操作中需將水相以無機(jī)鹽飽和，并在氯仿中摻加少量甲醇以增加2在氯仿中的溶解量。但這仍不能將2很好地提取出來(實(shí)際收率＜55％)，而且在以氨水中和硫酸的過程中，倘若溫度超過50℃，則2的提取率會(huì)更低(估計(jì)2部分分解成為不影響后續(xù)反應(yīng)的其它水溶性化合物)。另外，3的環(huán)合反應(yīng)中同時(shí)會(huì)形成4的異構(gòu)體5，5產(chǎn)生的量的多少取決于反應(yīng)所用的堿及溶劑系統(tǒng)。如按文獻(xiàn)方法在KOH-THF-H2O系統(tǒng)中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，則所得產(chǎn)物主要為5。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是優(yōu)化Irbesartan的工藝條件，特別是對關(guān)鍵中間體——螺雜環(huán)4的工藝條件改進(jìn)，從而降低成本，提高純度與收率，適應(yīng)它的工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明采用如下路線(反應(yīng)式2)反應(yīng)式2 (1)環(huán)戊酮在氨存在下與NaCN經(jīng)加成反應(yīng)得1。(2)1的氰基在堿性條件下水解為2。對該步反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道的是在濃H2SO4中加熱，本發(fā)明改為在堿性條件下水解，則反應(yīng)液最終的水相體積可以很好地控制，同時(shí)避免了酸堿中和放熱時(shí)對產(chǎn)物2的破壞。其中，所用的堿可為Ba(OH)2、KOH、NaOH、Mg(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、醇鈉等，反應(yīng)溶劑為醇-水混合溶劑，醇可以為C1～C5低級醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇等)，醇-水的比例為醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。(3)水解結(jié)束后，反應(yīng)物2不需分離提取，可直接將反應(yīng)液冷卻至-10℃左右，在三乙胺存在下滴加戊酰氯使其形成二酰胺3。由于水解產(chǎn)物不經(jīng)分離，當(dāng)水解所用的堿過量時(shí)，?；磻?yīng)也可不加三乙胺，直接以反應(yīng)液中原有的堿催化該步反應(yīng)。由于化合物3為脂溶性化合物，很容易被提取并易形成結(jié)晶，可通過重結(jié)晶消除反應(yīng)過程中可能形成的少量雜質(zhì)，在實(shí)際操作中可不經(jīng)純化直接用于下一步的環(huán)合反應(yīng)。3重結(jié)晶后的收率大于85％(以化合物1計(jì)算)，這比酸水解后提取2再酰化得二酰胺3的收率高得多，后者收率小于50％(以化合物1計(jì)算)。(4)化合物3的環(huán)合反應(yīng)采用正丁醇-水(醇∶水＝7～9∶3～1，V∶V)作為環(huán)合反應(yīng)的溶劑，用無機(jī)堿Ba(OH)2作為催化劑，堿的濃度為2～3.5mol/L，得到純度較高的化合物4。在這種反應(yīng)條件下可防止4的異構(gòu)體化合物5產(chǎn)生，這樣就大大提高了化合物4的生成量。
本發(fā)明采用的工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)時(shí)間縮短，且減少了副產(chǎn)物5的生成，所得的中間體化合物3、4收率提高，純度較好。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不作任何限制實(shí)施例11-氨基環(huán)戊氰(1)的制備。
將NaCN(588g，12mol)，NH4Cl(1177g，22mol)與水(1500ml)混合，攪拌下慢慢滴入環(huán)戊酮(840g，10mol)與THF(200ml)組成的溶液。滴完后常溫下攪拌1小時(shí)，50℃加熱反應(yīng)1小時(shí)。放冷，有機(jī)相分出，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，減壓濃縮，得油狀物1(粗品)(971g，88.3％)，靜置后固化。水相中溶解的少量產(chǎn)物以二氯甲烷提取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉，減壓濃縮去CH2Cl2后又得1(粗品)(69g，6.3％)，共計(jì)得1粗品1040g?？刹唤?jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。分析樣品(草酸鹽)mp 220℃(分解)(美國專利US5541209報(bào)道m(xù)p 220℃)。實(shí)施例21-戊酰氨基環(huán)戊酰胺(3)的制備。
取1(990g，9.0mol)與氫氧化鋇[Ba(OH)2·8H2O](或如前所述其它堿)(3150g，10.0mol)、異丙醇(或如前所述其它醇)(900ml)和水(1800ml)混合，60℃加熱反應(yīng)4小時(shí)，放冷后冷卻至-12℃，滴加戊酰氯(1145g，9.5mol)。滴完后在-15℃～-10℃再反應(yīng)1小時(shí)，自然升溫至環(huán)境溫度，濃縮去大部分異丙醇，有固體析出，濾出固體，以甲醇重結(jié)晶，得3(1740g，91.2％，以1計(jì))。1HNMR(DMSO-d6)δppm0.85(3H，t，CH3)，1.25(2H，m，CH2CH3)，1.45(2H，m，CH2CH2CH3)，1.56(4H，m，cyclopentane-CH2)，1.84(2H，m，cyclopentane-CH2)，1.95(2H，m，cyclopentane-CH2)，2.09(2H，t，COCH2)，6.75(1H，brs，CONH2)，6.90(1H，brs，CONH2)，7.79(1H，brs，NHCO)。實(shí)施例32-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬烷-1-烯-4-酮(4)的制備取3(1696g，8.0mol)與正丁醇(9000ml)、水(1000ml)及Ba(OH)2·8H2O(7875g，25mol)混合后在60℃反應(yīng)3小時(shí)，放冷。加入乙酸乙酯(1000ml)和水(1000ml)，攪動(dòng)后分層，有機(jī)相分出，干燥，濃縮得淡黃色油狀物4(1450g，93.4％)。1HNMR(CDCl3)δppm0.91(3H，t，CH3)，1.36(2H，m，CH2CH3)，1.63(2H，m，CH2CH2CH3)，1.87～1.95(8H，m，cyclopentane-CH2)，2.43(2H，t，COCH2)，9.60(1H，brs，NH)。4的鹽酸鹽mp244℃(分解)(美國專利US5541209報(bào)道m(xù)p 240℃)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝，其特征在于其反應(yīng)式為 化合物1的氰基在堿性條件下、稀的醇溶液中水解得化合物2，2不經(jīng)分離直接將反應(yīng)液冷卻到-10℃以下，再將戊酰氯滴入反應(yīng)液中，生成二酰胺3，3在正丁醇-水混合溶劑、Ba(OH)2的存在下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝，其特征在于化合物1在堿性條件下水解，所用的堿可為Ba(OH)2、KOH、NaOH、Mg(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、醇鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝，其特征在于化和物1在堿性條件下水解，反應(yīng)溶劑為不同比例的醇和水，醇可以為C1～C5低級醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇，醇-水的比例為醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝其特征在于化合物3的環(huán)合反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，堿為Ba(OH)2，堿的濃度為2～3.5mol/L，反應(yīng)溶劑為不同比例的正丁醇和水，正丁醇-水的比例為醇∶水＝7～9∶3～1(V∶V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝，其特征在于化合物1在堿性條件下水解后，不經(jīng)分離中間產(chǎn)物，直接將反應(yīng)液冷卻到-10℃左右，滴加戊酰氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦(Irbesartan)的中間體的生產(chǎn)工藝改進(jìn)。環(huán)戊酮經(jīng)加成反應(yīng)得1－氨基環(huán)戊氰，該氰化物在堿性條件下水解，再經(jīng)酰化、環(huán)合得產(chǎn)物。本發(fā)明特征在于將現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的用酸水解1－氨基環(huán)戊氰的氰基改為用堿水解，并且不經(jīng)分離過程產(chǎn)物而直接與戊酰氯反應(yīng)形成酯溶性大的中間體后再進(jìn)行分離純化。環(huán)合介質(zhì)采用正丁醇—水—?dú)溲趸^體系，減少了副產(chǎn)物5的生成，從而降低了成本，簡化了操作，提高了收率，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，使該工藝更好地適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D235/00GK1429817SQ0114558
公開日2003年7月16日 申請日期2001年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月29日
發(fā)明者沈敬山, 李劍鋒, 毛睿, 劉為四, 嵇汝運(yùn) 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 上海特化醫(yī)藥化工有限公司