專利名稱：三氮唑醇類化合物、其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物領(lǐng)域，具體涉及一類新型三氮唑醇類抗真菌化合物一 1- (1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基)-2-丙醇類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
真菌感染是一種常見病，它可表現(xiàn)為表淺真菌病和深部真菌病。近年來廣譜抗生素的廣泛使用，破壞了細(xì)菌與真菌之間的正常菌叢共生關(guān)系；皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物等免疫抑制劑的大量應(yīng)用也使機(jī)體對真菌的抵抗力降低；放射治療和器官移植的廣泛進(jìn)行和導(dǎo)管和插管的普遍開展等因素都使得深部真菌病的發(fā)病率和嚴(yán)重性日益增加，而且深部真菌感染已成為癌癥、艾滋病及免疫喪失患者死亡的因素之一。氮唑類抗真菌藥物的出現(xiàn)是抗真菌劑的里程碑，三氮唑類藥物是近年來臨床應(yīng)用最為廣泛的一類新型抗真菌藥物，其代表藥物氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等已成為治療局部和深部真菌感染的一線藥物，然而這些藥物在其抗菌譜、效力、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)等方面仍有缺陷。例如氟康唑?qū)η咕Ч^差；伊曲康唑口服吸收差；伏立康唑也有一定的肝毒副作用，一些藥物治療后還存在復(fù)發(fā)的可能性。另外新致病菌株的出現(xiàn)和真菌的耐藥性問題日益突出一些臨床上常見的致病性真菌菌株，如克柔念珠菌和脫毛念珠菌等相繼出現(xiàn)耐藥性；一些原來認(rèn)為是不致病的霉菌也陸續(xù)出現(xiàn)在致病性真菌的行列。因此，臨床上迫切需要廣譜、高效、低毒的新型深部抗真菌藥物，尤其是深部抗真菌藥物。現(xiàn)有的抗真菌藥物主要有作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類、作用于羊毛甾醇14 α -去甲基化酶的氮唑類和作用于細(xì)胞壁β - (1，3)-葡萄糖合成酶的肽脂類等。目前未見1_( 1H-1, 2，4-三唑-1-基)-2-( 2，4- 二氟苯基)-3_(N_取代氨基)-2-丙醇類化合物及其簡單有效的制備方法和抗真菌活性報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種高效、廣譜抗真菌新型三氮唑醇類化合物、其制備方法與應(yīng)用，為目前臨床上抗真菌藥物篩選提供可能。本發(fā)明提供的三氮唑醇類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示
權(quán)利要求
1.1- (1"-1，2，4-三唑-1-基)-2_ (2，4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基)-2-丙醇類化合物，其特征在于，具有通式所示結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，為如下化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，該化合物為其消旋體或?yàn)槠銻型或 S型異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，通過以下反應(yīng)路線實(shí)現(xiàn) (a)在路易斯酸無水三氯化鋁存在下，間二氟苯與氯乙酰氯發(fā)生傅克?；磻?yīng)生成 2-氯-2’，4’ - 二氟苯乙酮(化合物2)；2-氯-2，，4，- 二氟苯乙酮與1，2，4-三氮唑、PEG600和碳酸鈉在二氯甲烷中回流反應(yīng)， 生成2-(協(xié)-1，2，4-三氮唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮(化合物3)；2- (IH-1, 2，4-三氮唑-1-基)-2，，4，- 二氟苯乙酮與三甲基碘化亞砜，在氫氧化鈉和甲苯中反應(yīng)生成1_[ α - (2，4- 二氟苯基)]-2，3-環(huán)氧丙基-L7_l，2，4-三氮唑(化合物4);1-[ α - (2,4- 二氟苯基)]-2，3-環(huán)氧丙基-L7_l，2，4-三氮唑與氨水在水溶液中室溫?cái)嚢?，反?yīng)6-12個(gè)小時(shí)生成1- (1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4-二氟苯基)-3-氨基-2-丙醇(化合物5)；第二步，分別根據(jù)如下反應(yīng)路線(b)、(c)制備不同的目標(biāo)化合物6 ； (b)
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)路線(b)中，所用酰氯分別為1-12個(gè)碳原子直連或支鏈的脂肪酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯或苯丙酰氯。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)路線(c)中，所用醛為1-8 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基醛；2-呋喃基甲醛、萘甲醛、3，4-二氧亞甲基苯甲醛；苯甲醛、 取代苯甲醛，其中取代基位于苯環(huán)的鄰、間、對位，為單取代或多取代，取代基選自(a)F、Cl、 Br、I ;(b) 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(c)羥基、硝基、氨基、胺基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺?；?、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、氯乙?；?、苯甲?；⒓籽趸?、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
7.根據(jù)要求4所述的中間體開環(huán)化合物5的制備方法，其特征在于，通過如下步驟實(shí)現(xiàn)1-[ α -(2，4- 二氟苯基)]-2，3-環(huán)氧丙基_1#_1，2，4_三氮唑與氨水在水溶液中室溫?cái)嚢?，反?yīng)6-12個(gè)小時(shí)生成1- (1Η-1, 2，4-三唑-1-基)_2_ (2，4- 二氟苯基)-3_取代-2-丙醇(化合物5)。
8.如要求1所述的1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2- (2，4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基)-2-丙醇類化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成份應(yīng)用于制備抗真菌藥物中。
全文摘要
本發(fā)明公開了氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬藥物化合物領(lǐng)域，具體涉及一類具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的新三氮唑醇類抗真菌化合物。本發(fā)明化合物的制備方法經(jīng)濟(jì)、簡單、溫和、有效。所得化合物對致病真菌白色念珠菌和曲霉菌具有很強(qiáng)的抑菌活性，與臨床用藥氟康唑和伊曲康唑相比，具有高效、廣譜等優(yōu)點(diǎn)，可以用于制備新的抗真菌藥物。
文檔編號C07D249/08GK102276542SQ20111014045
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者喬家彬, 史云濤, 吳春麗, 李幸, 李愛星, 雷偉, 馬慧艷 申請人:鄭州大學(xué)