專利名稱：一種新型吲哚三氮唑類生物堿及其制備方法和抗真菌用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種新穎骨架的吲哚三氮唑生物堿類抗真
菌化合物-吳茱萸三氮唑堿(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4,3-a]-3,
4-dihydro-^-carboline)的制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的抗真菌用途。具體涉及從蕓香科 (Rutaceae)吳茱萸屬(Evodia)植物吳茱萸中提取分離得到的一系列吲哚喹唑啉類生物 堿，其中化合物瑞特西寧經(jīng)過胼化反應(yīng)得到一種本發(fā)明所述的新穎骨架的吲哚三氮唑生物 堿類化合物，在制備抗真菌藥物方面，該化合物顯示強(qiáng)的抗真菌活性。
背景技術(shù)：
近年來，隨著廣譜抗菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應(yīng)用，放射治療和器官移 植的廣泛進(jìn)行，導(dǎo)管和插管的普遍開展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重 大疾病死亡的主要原因。但就目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、 易產(chǎn)生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿足治 療需要?，F(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類、作用于羊毛留醇14α 去甲基化酶的氮唑類和作用于細(xì)胞壁β _(1，3)_葡聚糖合成酶的脂肽類等。但至今還未見 有吲哚三氮唑生物堿類化合物及其抗真菌活性的報(bào)道。蕓香科(Rutaceae)吳茱萸屬(Evodia)全世界約有150種，分布于亞洲、 非洲東部和大洋洲。我國有20種5變種，其中多數(shù)為民間常用中草藥，早在《神農(nóng) 本草經(jīng)》中就有吳茱萸的記載，應(yīng)用歷史悠久，臨床效果顯著。吳茱萸屬中的吳茱萸 (Evodia rutaecarpa(Juss. )Benth)> ^ J^1 (Evodia rutaecarpa(Juss. )Benth var. officinalis (Dode) Huang) Ipal ^ ^ ^ (Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. bodinieri (Dode)Huang)已作為法定中藥列入我國藥典2005年版中，具有散寒止痛、降逆 止嘔、助陽止瀉、疏肝解郁、行氣止痛之功效，頗受人們的關(guān)注。吳茱萸屬的主要化學(xué)成分生物堿類、苦味素類、黃酮類、苯并吡喃酮類、降倍半萜 類、揮發(fā)油等。主要藥理活性有擴(kuò)張血管、降壓、強(qiáng)心、止瀉、收縮子宮、殺蟲、抗菌、抗病毒、 抗?jié)儭⒖鼓憠A酯酶、抗遺忘癥和抗腫瘤作用。分別對生吳茱萸和甘草制吳茱萸進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，首先應(yīng)用HPLC技術(shù)分別進(jìn) 行了主要成分的含量測定及組分的確定，其次分別進(jìn)行了化學(xué)成分的提取分離及結(jié)構(gòu)鑒 定，從生吳茱萸和甘草制吳茱萸中分離得到大量的瑞特西寧(rhetsinine，化合物1)，是吲 哚喹唑啉生物堿類化合物，通過胼化反應(yīng)得到本發(fā)明所涉及的新穎骨架的吲哚三氮唑生物 堿類抗真菌化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種高效、低毒、廣譜的新穎骨架的吲哚三氮唑生物堿類抗 真菌化合物——吳茱萸三氮唑堿(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4,3-a]-3,4-dihydro-^-carboline)的制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的抗真菌用途。本發(fā)明公開了具有下列新型母核的吲哚三氮唑生物堿類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如 下
權(quán)利要求
1. 一種新型吲哚三氮唑類生物堿及其制備方法和抗真菌用途，具有下列新穎母核的吲 哚三氮唑生物堿類化合物，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新骨架吲哚三氮唑生物堿類化合物，其特征在于R1= R3 = R4 = H，R2 = CH30
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新骨架吲哚三氮唑生物堿類化合物，為以下結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1-3所述的新型骨架化合物的制備方法，其特征在于以蕓香科(Rutaceae) 吳茱萸屬(Evodia)植物吳茱萸(Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth)、石虎(Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. off icinalis (Dode) Huang) Ipal ^ ^ ^ (Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. bodinieri (Dode)Huang)為原料，經(jīng)石油醚脫脂或沒有經(jīng)石 油醚脫脂的原料；用醇或含水的醇提?。粶p壓濃縮至流浸膏；加水分散至混懸液，依次用石 油醚(60-90°C )、氯仿、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，或加酸水捏溶至混懸液，酸水用 乙酸乙酯或氯仿萃取，萃取后的酸水加氨水堿化，用氯仿或乙酸乙酯萃取，得總生物堿較集 中的浸膏，最后堿水調(diào)至中性用正丁醇萃取。氯仿或乙酸乙酯萃取部位經(jīng)反復(fù)通過硅膠或 球形硅膠、氧化鋁常壓(LC)、低壓(LPLC)和中壓柱層析(MPLC) ；Sephadex LH-20 (Sep.)凝 膠柱層析；大孔樹脂D101、AB-8、或HP-20分段柱層析；反相材料ODS中的一種或幾種反復(fù) 柱層析和重結(jié)晶等手段分離純化得到化合物1。
5.權(quán)利要求4所述的提取溶劑為碳1-4的低級醇及其水稀釋液，此外還包括石油醚、氯 仿、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。
6.權(quán)利要求4所述的化合物1為瑞特西寧(rhetsinine)，是吲哚喹唑啉生物堿類化合 物，其結(jié)構(gòu)如下
7.權(quán)利要求1-3所述的新型骨架化合物是從權(quán)利要求4、6所述的化合物1中衍生而得 到的。
8.權(quán)利要求1-3所述的新型骨架化合物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成藥物制劑。
9.權(quán)利要求8所述的制劑劑型是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和注射劑。
10.權(quán)利要求1-3所述的新型骨架化合物用于制備抗真菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種新穎骨架的吲哚三氮唑生物堿類抗真菌化合物，即吳茱萸三氮唑堿(3-[2-N-methyianiline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)，是一類全新骨架化合物。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途，尤其是該化合物具有很強(qiáng)的抗真菌活性，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬等優(yōu)點(diǎn)，為深入研究和開發(fā)新的抗真菌藥物開辟了新的途徑，可用于制備新的抗真菌藥物。
文檔編號C07D471/14GK102093357SQ20111000492
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者馮煦, 單宇, 印敏, 孫浩, 王奇志, 王鳴, 管福琴, 趙興增, 趙友誼, 陳雨 申請人:江蘇省中國科學(xué)院植物研究所