專利名稱：作為治療肥胖有用的dgat-1抑制劑的羧基*唑或噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的雜芳基化合物、所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物、及所述化合物作為藥劑的應(yīng)用，尤其涉及這些化合物用于治療由二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)、特別是DGAT-I介導(dǎo)的疾病或障礙性疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肥胖(通常定義為人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)超過30千克/平方米(Kg/m2))是全世界的一個(gè)重要健康問題，它是高血壓、糖尿病和心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。肥胖被視作當(dāng)能量輸入超過能量輸出時(shí)產(chǎn)生的能量貯存障礙。大部分多余的卡路里作為脂肪(超過95%的 脂肪是甘油三酯)儲(chǔ)存在導(dǎo)致肥胖的脂肪組織中，而當(dāng)多余的卡路里儲(chǔ)存在非脂肪組織中時(shí)，則導(dǎo)致胰島素抵抗。因此，甘油三酯合成的抑制代表了用于治療人類肥胖和II型糖尿病的潛在治療策略。代謝綜合癥(也稱作X綜合癥)的特征在于增加的體重、具有胰島素抵抗改變的葡萄糖穩(wěn)態(tài)(glucose homeostasis)、升高的血楽;甘油三酯水平和低密度脂蛋白-膽固醇、高血壓、及心血管發(fā)病率和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)和世界上的其它國(guó)家，代謝綜合癥的患病率已經(jīng)急劇升高。在美國(guó)，代謝綜合癥影響大約25%的超過20歲的成年人和多達(dá)45%的超過50歲的人群(JAMA，287，356-359 (2002))。目前可得到的用于解決與代謝綜合癥有關(guān)的障礙性疾病的療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。在甘油三酯合成中的一個(gè)關(guān)鍵酶是乙酰輔酶A(acylCoA) :二脂酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)。已經(jīng)鑒定了 2 個(gè) DGAT 酶(DGAT-1 和 DGAT-2)的基因。DGAT-I 和 DGAT-2均在甘油三酯合成活躍的組織例如白脂肪組織(WAT)、腸、肝臟、骨骼肌和乳腺中高表達(dá)(Proc. Natl. Acad. Sciences U. S. A，95，13018-13023 (1998)) ；J. Biol. Chem. ,276,38870-38876(2001))ο在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的研究提示抑制或降低DGAT-I酶的活性會(huì)導(dǎo)致對(duì)肥胖、糖尿病和有關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展的耐受。在小鼠中的DGAT-I敲除研究已經(jīng)證實(shí)這些小鼠是可存活的、并可抵抗肥胖(Nat. Genet.，25，87-90 (2000));而06六1'_2敲除的小鼠在出生后不久死亡，這是因?yàn)橛捎谌鄙僦窘M織，所以沒有能源的儲(chǔ)存形式(J. Biol. Chem. ,279,11767-11776 (2004))。與DGAT-2敲除的小鼠形成鮮明相比，DGAT-I敲除的小鼠是可存活的、并可抵抗食物誘導(dǎo)的肥胖和脂肪變性。另外，這些小鼠對(duì)胰島素和瘦素更加敏感(J. Clin. Invest.，109，1049-1055 (2002))。雜合的 DGAT-I 敲除小鼠也可抵抗肥胖(Thromb. Vase. Biol.，25，482-486 (2005)) ；Nutr. Metab (Lond.)，3，10 (2006))。這些研究共同提示DGAT-2在甘油三酯合成中起基礎(chǔ)作用、且是存活必需的，而DGAT-I有助于甘油三酯的合成、并在調(diào)節(jié)能量代謝中起到重要作用。使用DGAT-I反義寡核苷酸進(jìn)行的其它研究指示對(duì)DGAT-I的抑制會(huì)導(dǎo)致ob/ob小鼠中的血糖的降低。因而，對(duì)由增加的能量消耗和減少的能量吸收引起的肥胖抵抗、以及與DGAT-I缺乏有關(guān)的胰島素敏感性的明顯改善共同提示J^DGAT-I的抑制可能是解決代謝綜合癥的潛在治療策略。對(duì)于代謝綜合癥的治療而言，已經(jīng)受到大量關(guān)注的一個(gè)靶標(biāo)是DGAT-I酶(TrendsCardiovasc. Medicine,10,188-192 (2000)) ；Curr. Drug Targets Immune Endocr.Metabol. Disorders,3,263-270 (2003))。DGAT-I抑制劑也可以用于治療丙型 肝炎感染(Nature Medicine (2010年10月10
曰))。下述專利公開描述了抑制DGAT-I活性的化合物W02004/100881和W02006/044775描述了聯(lián)苯基_4_基-羰基氨基酸衍生物，W02006/019020 描述了取代的脲，W02006/134317 描述了噴二唑衍生物,W02006/019020 描述了取代的脲，W02009/071483 描述了吲唑 _5_ 基-脲，W02006/113919 和 US2004/0224997描述了芳基烷基酸，和JP2004-67635描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物。W02007/087429描述了用于炎癥和免疫相關(guān)應(yīng)用的苯基和吡啶基化合物。W02008/154601描述了用于治療病毒感染的化合物、組合物和方法，所述病毒感染是由病毒的黃病毒科的病毒介導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種式(I)的化合物(如下文所述)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種抑制受試者體內(nèi)的DGAT-I的方法，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于治療肥胖和肥胖相關(guān)障礙性疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于治療肥胖、糖尿病、胰島素抵抗或葡萄糖耐量受損的方法，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種用于治療肥胖和肥胖相關(guān)障礙性疾病的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種用于治療糖尿病、肥胖、胰島素抵抗或葡萄糖耐量受損的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、及藥學(xué)上可接受的載體、媒介物(vehicle)、稀釋劑或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括使式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相組合。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于制備式(I)的化合物的方法。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體及其互變異構(gòu)體及其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中，
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，
2.一種式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的烷基環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是乙基環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Z是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Z是取代或未取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Z是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代烷基、鹵素、芳基、-ORx和烷基的基團(tuán)取代的苯基；其中，烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或氰基取代，且Rx是芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Z是被烷基或鹵素取代的雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Z選自取代或未取代的苯并噻唑基、及取代或未取代的吡啶基，其中所述取代基是氟或烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Y選自-N(R4)-、-N(R4) CON(R5) -、-NR4C (O) -、- (CH2) -N (R4) -、-CON (R4)-和-SO2NR4-,其中R4和R5獨(dú)立地選自H和未取代的烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Y選自-NH-、-NHCONH-,-CH2-N(CH2-苯基)_、_CH2_NH_、-CONH-和 _S02NH_o
15.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中U選自
16.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中V是-CONR4-，其中R4選自H和未取代的燒基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中V選自-C0NH-和-CON(CH3)_。
18.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、及取代或未取代的燒基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和異丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R3是-COORp，其中RpsH或烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3選自-COOH和-COOCH3。
22.一種根據(jù)前述權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物及其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，所述化合物選自 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嚅唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)丁酸，2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噴唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2-(5-(4-(3-(3，4_ 二甲苯基)脲基)苯基)，惡唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)嗔唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基) *惡唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，2-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噴挫-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)，惡唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯，2-(5-(4-(3-(3,4-二甲苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 3-甲基-2-(5-(4-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯， 2-(5-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯， 2-(4-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2-(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(4-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (4- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (4- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(4-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2-(4-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 3-甲基-2-(N-甲基-5-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (N-甲基-5- (4- (4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2-(4-(4-(2,4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(2，4_ 二氯苯基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-聯(lián)苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(3-環(huán)己基丙酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-環(huán)己基丙酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(2，3_ 二氫-IH-茚-2-甲酰氨基)苯基)噻唑_2_甲酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯， 2- (5- (4- (2，3- 二氫-IH-茚-2-甲酰氨基)苯基)噻唑_2_甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4，4_ 二氟環(huán)己烷甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(4，4_ 二氟環(huán)己烷甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，· (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基)ι*惡唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基)喝唑_2_甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)喁唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基) *惡唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)惡唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)嘴唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基) 惡唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸，(S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸，(S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(2，3-二氫-IH-茚-5-基)脲基)苯基 )噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，(S) -2- (4- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2- (4- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2- (5- (4- (4- (2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4- (2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (5- (4- (4- (3-氰基戊烷-3-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4- (3-氰基戊烷-3-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(芐基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-((4-氟芐基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- ((4-氟芐基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-( 二芐基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- ( 二芐基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(5-丁基吡啶酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(5- 丁基吡啶酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸。
23.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的前述權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物、和至少另外一種藥學(xué)活性化合物、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體；所述藥學(xué)活性化合物選自減食欲物質(zhì)諸如西布曲明，肝葡萄糖平衡調(diào)節(jié)劑諸如二甲雙胍，胰島素敏化劑諸如吡格列酮，二肽基肽酶IV抑制劑諸如西他列汀，腸降血糖素類似物諸如艾塞那肽，降低來自腸和腎的葡萄糖吸收的試劑諸如阿卡波糖和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，利莫那班，他汀類藥物，貝特類藥物，β-阻斷劑諸如阿替洛爾，血管緊張素受體拮抗劑諸如坎地沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑諸如賴諾普利，和利尿劑諸如呋塞米。
25.一種用于治療由DGAT-I介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接
26.一種用于治療由DGAT-I介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所述DGAT-I介導(dǎo)的疾病是肥胖或肥胖相關(guān)障礙性疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述肥胖相關(guān)障礙性疾病選自外周血管病，糖尿病，胰島素抵抗，葡萄糖耐量受損，糖尿病神經(jīng)病，糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，高脂血癥，代謝性酸中毒，酮病，皮脂腺病，代謝紊亂綜合癥，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，心血管疾病諸如高血壓、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化，大腦缺血和再灌注損傷，不育癥，多囊卵巢綜合癥，肌無力，皮膚病諸如痤瘡，多種免疫調(diào)節(jié)疾病諸如銀屑病、炎性腸綜合癥和炎性腸病諸如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物用于治療由DGAT-I介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用。
30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物用于治療由DGAT-I介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的應(yīng)用，其中所述DGAT-I介導(dǎo)的疾病是肥胖或肥胖相關(guān)障礙性疾病。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物在制造用于治療由DGAT-I介導(dǎo)的疾病的藥劑中的應(yīng)用。
33.一種用于制備式(10)的化合物的方法，
34.一種用于制備式(12)的化合物的方法，
35.一種用于制備式(14)的化合物的方法，
36.一種用于制備式(14a)的化合物的方法，
37.一種用于制備式(18)的化合物的方法，
38.一種用于制備式(20)的化合物的方法，
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的雜芳基化合物、所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物、及所述化合物在治療由二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)介導(dǎo)的疾病或障礙性疾病特別是肥胖或肥胖相關(guān)障礙性疾病中的應(yīng)用。其中Z選自取代或未取代的烷基環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；Y選自-N(R4)-、-N(R4)CON(R5)-、-N(R4)CSN(R5)-、-NR4C(O)-、-N(R4)(C＝NR4)N(R5)-、-CON(R4)-、-NR4SO2-和-SO2NR4-；U選自(a)和(b)，其中T是-O-或-S-；V選自-CONR4-、-CSNR4-、-C(O)、-C(S)-、-COC(R4)(R5)和-SO2NR4；R3選自-COORp、-CONRpRq、-CONRpSChR和羧酸電子等排體，所述羧酸電子等排體選自四唑-5-基、5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、S-(甲磺?；?-1，2，4-三唑-3-基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基；R1、R2、R4、Rp和Rq是H、且可選地是取代的烷基。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102947280SQ201080060378
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者R·D·賈達(dá)夫, R·夏爾馬, K·S·卡達(dá)姆, S·S·肯德拉 申請(qǐng)人:皮拉馬爾企業(yè)有限公司